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HPV病毒负荷量及宫颈病变关系探究概况【关键词】 人类乳头状瘤病毒；宫颈病变；病毒负荷量；致癌机制 文章编号：1003-1383(2011)05-0641-03 中图分类号：R711.74 文献标识码：A doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.05.050 在妇女肿瘤的发病率中，宫颈癌位居第二位。而人类乳头状瘤病毒（HPV）作为性传播因子之一，与宫颈癌和癌前病变发生发展及预后有着极为密切的关系，严重危害妇女的身心健康。目前已分离出100余种HPV-DNA，与生殖道感染有关的HPV有30余种。大多数HPV感染是一过性的，可以在18个月内被免疫功能正常的机体自动清除，仅小部分表现为慢性持续感染，持续感染是病毒复制导致大量病毒负荷量产生的结果，而高危型HPV的持续感染可引起宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变［1，2］。流行病学和基础研究已证实，在不同国家和地区，HPV病毒亚型分布不同，不同HPV亚型的感染分布及其致病性和后果也存在差异。但不同HPV亚型、病毒负荷量与宫颈病变细胞的发生、发展及变异是何种关系，目前仍有争议。因此研究不同HPV亚型、病毒负荷量，探讨其与宫颈病变细胞的关系及宫颈癌的预后具有非常重要的现实意义 1.HPV及其亚型 HPV是一种嗜上皮性的DNA病毒，其DNA包括早期转录区(E)、晚期转录区(L)和长控制区(LCR)3个部分。E区可以编码E1、E2、E4、E5、E6、E7等早期蛋白，它的功能与病毒感染后的复制、转录、翻译调控及细胞转化均有关，而E6、E7是主要的致癌基因。L区编码主要衣壳蛋白Ll和次要衣壳蛋白L2。LCR包含了HPV基因组的复制起始点及基因表达所必需的调控元件，调控病毒基因的转录与复制。目前已经明确的HPV亚型共有100余种，其中有35种与生殖道感染相关，约20种与肿瘤相关。临床根据HPV亚型与宫颈癌发生的危险性高低分为低危型HPV（LR-HPV）和高危型HPV（HR-HPV）。HR-HPV主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、50、51、52、53、56、58、59、64、66、68、73、83等型，与宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变(CIN)相关；而LR-HPV主要有HPV6、11、42、43等型，常常引起生殖道疣等良性病变。研究发现HPV感染的亚型分布存在一定的地域性差异，在亚洲国家，除了l6和18型之外，58、52型引起的宫颈癌比例较西方国家和非洲国家多 2.HPV的致癌机制 HPV的致癌作用与HPV病毒核酸（DNA）的整合有关。HR-HPV16、18的DNA均呈整合形式。HPV感染宿主后以游离状态引起宿主细胞感染，首先潜伏在基底细胞层内，其DNA作为独立的外源性染色体游离于细胞核内，而病毒核酸则整合到宿主细胞内，使细胞发生突变，甚至发展为癌。研究表明［3，4］，HPV-DNA整合后的早期蛋白E2、E6和E7是主要的致癌基因。致癌基因E6、E7直接转化细胞的同时与细胞的周期调控蛋白相互作用，干扰正常细胞的周期调控，导致细胞无限制生长，以至引起细胞的变异甚至癌变。E2是一种特异性DNA束缚蛋白，可调节病毒DNA的复制和mRNA的转录，也调控E6、E7的转化，HPV病毒核酸的整合常引起E2片段的缺失，导致E6、E7基因表达失控，引起细胞的转化或癌变。E6和E7不仅可以结合被感染宿主细胞的DNA，同时还与细胞内的抑癌基因p53和pRb分别结合，抑制或降低p53和pRb的抑癌功能，促进细胞转化和癌细胞发生［5，6］ 3.HPV病毒负荷量检测 目前常采用实时荧光定量聚合酶链反应法(rea1-time Polymerase Chain Reaction，rea1-time PCR)和第二代杂交捕获法(HCⅡ法) 检测HPV-DNA负荷量。rea1-time PCR法是目前最常用且准确性、重现性最好的定量检测方法。而HCⅡ法病毒负荷量检测是通过样本的相对光单位(RLU)与标准阳性对照(PC)的比值(RLU/PC)来衡量。Pretet等［7］同时用这两种方法检测40例妇女为HR-HPV阳性的病毒负荷量，结果发现HCⅡ滴度越高，患HSIL的可能性越大，表现为病毒大量复制的结果，认为HCⅡ法更适用于检测HR-HPV负荷量。也有研究者［8］用这两种方法检测巨细胞病毒负荷量，结果分析认为这两种方法的一致性很好 4.HPV病毒负荷量与HPV病毒的清除 有关HPV病毒负荷量是否与HPV持续感染或病毒清除间存在相关性的研究结果尚不一致。Dalstein等［9］对781例正常和不同等级宫颈病变的患者进行随访分析，每6个月复检1次，并随访22个月，发现50%以上的HR-HPV阳性的患者在研究开始后7.5个月左右病毒得以清除，低病毒负荷量者