毛果芸香碱对心律失常保护作用探究.doc

毛果芸香碱对心律失常保护作用探究 　　[摘要]目的观察毛果芸香碱对动物心律失常模型的作用。方法分别以乌头碱和氯化钡制造动物心律失常模型，观察毛果芸香碱（0 2mg/kg）对心律失常的影响。结果毛果芸香碱可明显延迟乌头碱引起的大鼠室性心律失常的出现（P 　　3.讨论 心律失常是一种临床常见病和多发病，在世界范围内严重威胁人类的生命健康。但是，近年来开发成功应用于临床的抗心律失常药物却微乎其微。大鼠心肌细胞上有Na+、K+、Ca2+通道。豚鼠心肌细胞上的外向钾通道主要是Ik而大鼠则是Ito。乌头碱和氯化钡诱发大鼠室性心律失常均是常用的心律失常模型，其具有操作简单、成功率高，重现性好，实验周期短，经济实用等特点。因此，乌头碱和氯化钡诱发的心律失常模型可用于研究药物作用机制和筛选新药 相关研究表明乌头碱是Ina激动剂，激活心肌细胞内的快Na+通道，是该试剂诱发心律失常的机制，其对Ina有促进作用，对Ica-l和Iki亦有明显的增加作用，促进细胞膜发生去极化，对Ito呈现抑制作用，缩短心肌不应期，导致心律失常。近年来，有报道对乌头碱诱发大鼠心律失常模型阳性对照药以往选奎尼丁，但奎尼丁使被乌头碱延长的APD90进一步延长。也有报道对乌头碱等药物诱发的严重心律失常，应用胺碘酮治疗，疗效甚好，但对心肌细胞Na+，K+，Ca2+通道均有阻断作用，所以胺碘酮也作为本实验的阳性对照药 M2受体长期以来一直被认为是心肌M受体的唯一功能性亚性，通过If和Ikacn。来调节心房起搏、房室传导、直接（在心房）或间接（在心室）调节心肌收缩力，担负着副交感神经对心脏的调节功能。越来越多的研究发现，心脏中可能存在非M2受体，尤其是M1和M3受体，出现了“异源M受体表达”的说法。M1和M3受体同生理、病生和药理息息相关。激活心脏M3受体，可诱发出一种新的延迟整流K+电流（命名为Ikm3，即M3受?w介导的K+电流）。Ikm3，是一种延迟整流钾电流，具有减慢心率、减弱心肌收缩和超极化膜电位的作用，对心肌产生保护作用。当这一新电流受抑时，可能引起心律失常。因而，M3受体/Ikm3在心律失常的发生及发展过程中，可能起着重要的作用；可能是抗心律失常药物作用的新靶点 匹鲁卡品（中文别名：毛果芸香碱）是一种M受体激动剂，主要用于治疗青光眼、口干躁症等疾病。据文献报道，匹鲁卡品可通过激活M3受体来诱发Ikm3产生负性肌力和负性频率的作用。匹鲁卡品不是M，受体的内源性激动剂，但可以把其作为有效的药理探针来研究心肌的M3受体和新的钾离子电流。匹鲁卡品的上述作用可被选择性的M3受体拮抗剂4-DAMP所逆转，却不能被M1、M2、M4受体拈抗剂抑制。4-DAMP为M3受体阻断剂，在一定剂量可显著抑制M3受体激动剂所产生的作用，但其本身在M3受体未激动时不产生心脏作用。本研究通过大鼠心电图变化的分级评价统计结果发现，匹鲁卡品可明显推迟室性心律失常的发生、缩短室性心律失常的持续时间、降低室性心律失常的严重程度，并延长动物存活时间，然而4-DAMP可完全拮抗匹鲁卡品诱导的心律失常 尽管M受体亚型方面的研究已超过20年，但是，M3受体还是一个崭新的研究领域，众多问题均未被阐明。目前关于M3受体与疾病之间的关系研究很少，关于M3受体与心律失常的关系研究国内外则更鲜有报道。要最终阐明相关的作用机制，还有赖于利用先进的药理工具对转基因动物进一步的研究。 1