钙蛋白酶与阿尔茨海默病关系的研究进展论文.docVIP

　　钙蛋白酶与阿尔茨海默病关系的研究进展论文 【关键词】 阿尔茨海默病 tau蛋白质类 淀粉样β蛋白 细胞凋亡 综述(文献类型) 钙蛋白酶是一种胞内Ca2+依赖性的、水解半胱氨酸的蛋白酶家族12,通过特异性蛋白水解酶作用调节多种酶和蛋白质的功能,包括信号传导分子和细胞骨架蛋白等,在细胞活动、信号传导、稳定细胞骨架结构等方面发挥作用。钙蛋白酶在神经系统广泛分布,阿尔茨海默病(AD)是一种慢性进行性神经系统退行性疾病,临床特点为进行性痴呆,表现为智力、记忆力、定向力、推理和判断能力等不可逆性退化;主要病理改变为大量的β淀粉样蛋白(βamyloid protein,Aβ)沉积形成的神经炎性斑块、过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)以及选择性的神经元丧失。近期研究表明，钙蛋白酶功能失调可能在AD的发病过程中发挥重要作用。笔者就钙蛋白酶的结构、活性调节以及在AD的NFT和Aβ病理形成中的作用做一综述。 1钙蛋白酶/钙蛋白酶抑制蛋白的结构 1.1钙蛋白酶的结构至今已证实钙蛋白酶家族成员有14个3。钙蛋白酶Ⅰ和钙蛋白酶Ⅱ是研究最多的2类钙蛋白酶超家族成员,它们的区别主要在于体外激活时所需Ca2+浓度不同,后者在纯化状态下,需要毫摩尔浓度Ca2+才有最佳活性,而前者在微摩尔浓度Ca2+即可有最佳活性。钙蛋白酶由1个大亚基(80 kD)和1个小亚基(30 kD)组成异二聚体。大亚基有4个结构域(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ):结构域Ⅰ位于N末端,.freeloli报道,isovalerylcarnitine可降低钙蛋白酶Ⅱ发挥最大催化活性所需的Ca2+浓度,同时可使其活性增加1.5倍,但不降低钙蛋白酶Ⅰ发挥最大催化活性所需的Ca2+浓度或者增加活性。此后Melloni等从小鼠的骨骼肌细胞中分离得到一也具有相似作用的热稳定多肽calpain activator。此后研究表明calpain activator是相对分子质量30 kD的二聚体,其氨基酸顺序及功能均与羊肝脏蛋白UK114一样。 钙蛋白酶抑制蛋白可识别钙蛋白酶与钙结合形成的构象变化,并与之特异结合。当钙蛋白酶被Ca2+激活后,如果附近有钙蛋白酶抑制蛋白存在,后者将与钙蛋白酶特异结合而抑制其活性,从而保证钙蛋白酶对底物只进行特定部位的水解。钙蛋白酶抑制蛋白与钙蛋白酶的结合需要Ca2+,并且这种结合是可逆的,即在无钙离子时重新分离。 3钙蛋白酶与AD AD的病因、病理非常复杂,涉及遗传、环境,生物、物理、化学等诸因素,因而迄今为止,其发病机制仍不清楚,钙平衡紊乱是发病机制的重要假说之一1314。 3.1钙蛋白酶的激活促进细胞骨架的瓦解和NFT的形成在AD发病早期，与钙平衡紊乱相关的钙蛋白酶系统就已被激活,在轴突丧失、神经元退化以及tau蛋白异常磷酸化出现之前，特定区域的钙蛋白酶的活性就已升高。此外,在AD病人的脑组织中观察到活性形式的钙蛋白酶就位于NFT和神经毡丝处15,因此在AD中钙蛋白酶早期活化很可能促成了细胞骨架的裂解和神经纤维缠结的形成。 3.1.1钙蛋白酶的激活直接参与微管相关蛋白的降解微管相关蛋白在神经元细胞骨架中通过与微管蛋白的相互作用,影响微管的聚合、稳定以及微管的动力学特性,微管相关蛋白(microtubuleassociated proteins,MAP)依据相对分子质量的大小划分为:高相对分子质量蛋白MAP1A、MAP1B、MAP2a和MAP2b,中相对分子质量蛋白MAP2c和tau。MAP2、tau都是钙蛋白酶的特异性底物。Fifre等在原代培养皮层神经元中加入Aβ证实了活化的钙蛋白酶可以降解MAP2a、MAP2b、MAP2c15。Fang等分别用不同浓度CaCl2溶液孵育APK途径使细胞骨架蛋白过度磷酸化。Veeranna发现在原代培养的海马和小脑颗粒神经元中,Ca2+内流活化了钙蛋白酶和Erk1、2并使NF磷酸化增加,抑制Erk1、2活性或特异性地抑制它上游激酶MEK1、2可明显地减少NF的磷酸化20。用钙蛋白酶的抑制剂calpeptin可阻断Erk1、2活化和NF的过度磷酸化,由此可以证明钙蛋白酶是Erk1、2通路的上游激动剂并很可能部分介导了NF和tau蛋白的磷酸化。 3.2钙蛋白酶与Aβ的沉积Aβ在脑内沉积形成神经炎性斑块是AD的病理特征之一。Aβ是由β淀粉样前体蛋白(βamyloid precursor protein,APP)经内源性蛋白水解产生的。β和γ分泌酶参与淀粉样酶切过程,β分泌酶首先在Aβ结构域的N端进行切割,释放出较长的可溶性APP片段(soluble APPβ,sAPPβ),而C端的片段(Cterminal fragment,CTF)仍然与膜结合