促红细胞生成素与肾脏保护.pdfVIP

2007年 12月第6巷箍 2 · 6 6 3 · 综 述 · 促红细胞生成素与肾脏保护 皮婧静 黄湖辉 中图分类号：R692．5，R556．9 文献标识码：A 1 促红细胞生成素(erythropo i et i n，EPO)简介 3 EPO的肾脏保护机制 EPO是一种刺激造血系统的糖蛋白类激素，相 EP0介导肾脏保护的主要机制有抗氧化应激、 对分子质量30 400，正常血浆EP0水平维持在l5～ 抗凋亡、抗炎症、促进小管上皮细胞的增殖及抑制 20IU／L，大约90％由肾小管旁间质细胞合成，编码人 TGF B介导的上皮细胞向间充质细胞转分化等。己知 类EPO的基因位于7号染色体长臂22区[ 。EP0 介导上述组织保护作用的胞内信号传导途径主要有 合成受组织氧合作用的调控，当缺氧因素刺激时，肾 以下3条。 小管旁间质细胞参与EPO的合成，缺氧因素消除后， 3．． ．mK2一STAT—Bcl一2途径，主要介导EP0的抗凋 此细胞恢复非分泌状态[ 。EP0通过与红系祖细 亡作用 不少研究发现EPO激活JAK2一STAT—Bc卜2 胞和原红细胞等细胞表面的EPO受体特异性结合，促 途径后，进一步上调抗凋亡蛋白Bcl一2和Bcl—X 或 进细胞增殖、分化，形成功能成熟的红细胞，是合成 是下调前凋亡蛋白bax、bak发挥其抗凋亡作用。 红细胞的主要刺激因子，是调节和维持血液中红细 3．2 PI3K／Akt途径，主要介导EPO的抗凋亡及促 胞生理水平的主要激素。现用于治疗贫血的是多为 进小管上皮细胞增殖作用 重组人红细胞生成素(rHuEPO)，具有与天然EPO~H同 Sharples E．J等[ ]进行了EPO抗凋亡机制的 的生物学活性。 体外研究，实验发现EPO可以抑制HK一2细胞的凋 2 EPO受体(erythropo i et i n receptor，EPOR) 亡，但使用Janus磷酸激酶2抑制剂(tyrphost in EP0R为一种跨膜受体，属细胞因子受体超家 或 AG490)或是PI 3K特异抑制剂(LY294002和 族。EPO刺激骨髓造血的功能是通过与红系细胞表 wortmannin)后EPO的抗凋亡作用被阻断，间接证明 面的EPOR特异性结合而发挥的，EPO作用于受体后 PI3K／Akt信号途径在EPO的抗凋亡作用中发挥重要 EPOR形成同源二聚体，进而激活受体相关JAK2， 作用。PI 3K激活引起Akt磷酸化，激活的Akt可 启动细胞内信号转导通路。但近年的研究却发现 以通过多种途径发挥抗凋亡作用，主要有钝化糖原 EPOR在全身多个组织器官都有表达，介导EPO的器 合成激酶一3，减少凋亡前蛋白(Bad，Bax)同时增加 官保护作用。Wright等[。]在成年大鼠的离体心脏 抗凋亡蛋白(Bc卜2，Bcl—xL)，诱导XIAP(X连锁凋 中证实了EPOR的表达；神经系统内的EPO及EPOR 亡抑制蛋白)，使CASPASE蛋白失活，保持线粒体 主要分布于海马及大脑皮层中的神经元和神经胶质 膜蛋白等。在Bah1mann．F．H等[ 3]的研究中还发 细胞中[ 。Haroon等[]还首次发现肉芽组织 现使用6周DPO(0．1 u g／kg)，除了可以减少细胞 局部浸润的巨噬细胞表面也有EPOR。肾组织内EPOR 凋亡还能促进小管上皮细胞的迁移和增殖，主要机 也有广泛表达，WeStenfe1der等[4]用RT—PCR和 制就是细胞内Akt信号传导途径的长期激活。 Western blotting发现在肾皮质、髓质及肾乳头内 3．3