非小细胞肺癌耐药处理.pdfVIP

2015 年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 作者：周彩存 上海市肺科医院 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成 为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗 癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO ）联合主办了第十届 “中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子 [1] 靶向药物耐药处理共识 。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新。 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家 族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor ，TKI ）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变 的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3 （the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3 ）被称为唯一的 促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促 凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗 效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352 ）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的 ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独 [2] [3] 立预后因子 。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性 。Wu 等的 研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的 163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR [4] 的耐药性 。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明 确耐药的具体机制 Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激 活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化 （epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导 致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得 [5] 性耐药 。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M ）， 从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支 持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以 保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为 C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑 [6] 制凋亡 。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的 机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。 AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR