2011年执业药师考试辅导《药物化学》讲义1901.docVIP

第十九章　调血脂药及抗动脉粥样硬化药降血脂作用，是使胆固醇及甘油三酯含量降低。 　　可从三个方面入手： 　　1.减少胆固醇的吸收。2.减少脂类的合成。3.促进脂质的代谢。　　药物分三类：　　1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；　　2.苯氧乙酸类；　　3.其他类。 第一节　羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 　　作用机制：抑制HMG-CoA还原酶（体内生物合成胆固醇的限速酶 ），可有效地降低胆固醇的水平，对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切。　　本考点学习建议：　　1.药物的类型词干“他汀” 。　　2.他汀类药物的共同副作用：　　所有他汀类药物均有一定程度的横纹肌溶解副作用。　　3.首先重点掌握洛伐他汀的结构、性质、代谢对活性的影响，其它“他汀” 类代表药均与之有关联。　　　　考点：1.结构特征： ①多氢萘和六元内酯 ；②有 8个手性中心，用右旋（＋）体。　　2.性质： ①六元内酯环（吡喃环）上羟基氧化生成二酮吡喃（见黄色背景处）；　　② 水溶液酸碱催化下，内酯环水解，生成羟基酸，（见绿色背景处）羟基酸是体内产生作用的形式，这也是代谢生成活性产物的形式。　　　　考点：1.是洛伐他汀结构改造得到，结构特征同洛伐他汀，多氢萘和内酯，侧链羧基多一个甲基。　　2.内酯水解开环产生活性。　　　　考点：1.第一个通过全合成得到的他汀类药物。　　2.是用芳环（吲哚）替代洛伐他汀分子中的双环，并将内酯环打开得到的羟基酸（见绿色背景处）， 非前药，直接产生活性。　　3.本品的水溶性好。　　　　共同考点：1、是全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。　　2.具有二羟基戊酸侧链，非前药，直接产生活性。　　3.不同特点：刚性部分阿托伐他汀是吡咯，瑞舒伐他汀是嘧啶。　　4.用途：阿托伐他汀钙适用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后，瑞舒伐他汀适用于经饮食控制不能控制血脂异常。　　小结：构效关系 　　1.按来源不同分两类：第一类从微生物得到的洛伐他汀，半合成的辛伐他汀，均含多个手性中心的氢化萘环（下图环A）。第二类是全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙，均有含氮杂环（下图环B）这三个结构较简单，便于合成。　　2.都具有二羟基戊酸（或其内酯环）的基本药效结构片段。 　　　　　　3.3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含内酯的化合物须经水解才能起效，是前体药物（见洛伐他汀）。　　4.3,5-二羟基的绝对构型与洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。　　5.改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。　　6.在C6和C7间引入双键使活性增加或减弱。当环系为十氢萘时，非双键活性有利；为其他环系时，双键对活性有利。　　7.十氢萘环与酶结合是必需的，以环己烷取代，活性降低　　8.洛伐他汀在羧基侧链2位引入甲基可增加活性。　　9.环B中W、X、Y可为碳或氮，n为0或1。（即是五元或六元杂环）。 　　10.4-氟苯基与中心芳环不能共平面。 第二节　苯氧乙酸类药物 　　　　考点：1.酯的结构，无色至黄色的澄清油状液体，有特臭。　　2.是第一个临床应用的苯氧乙酸类药物，为前体药物，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。 　　3.不良反应较多，如致心律失常作用，死亡率高，目前已少用。提供了一个发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物。 　　　　考点：1.与氯贝丁酯结构的区别，是增加苯甲酰和甲基。　　2.体内代谢生成非诺贝特酸起作用。　　　　考点：1.非卤代的苯氧戊酸衍生物 （非酯类）（说明对位取代及氯不是必需的）。　　2.显著降低甘油三酯和总胆固醇。　　小结：苯氧乙酸类的构效关系：　　　　1.基本结构为芳基和脂肪酸两部分，异丁酸结构是产生活性的重要基团，异丁酸的羧基也可以酯的形式存在。　　2.芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。　　3.大部分在苯环对位都存在氯。 2