色素上皮衍生因子在视网膜疾病中应用研究进展.docVIP

色素上皮衍生因子在视网膜疾病中应用研究进展【摘要】 色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor, PEDF）是一种多效的神经营养因子和新生血管抑制因子，其在视网膜的生长发育及许多疾病病理过程中起着神经分化、神经营养、神经保护和抑制新生血管形成等作用，并可抗肿瘤和调控一些炎症反应。本文主要是综述目前对PEDF的生物学特点、作用及其在视网膜疾病中的应用研究状况，并推测其可能作用机制，展望其在视网膜疾病的临床治疗中的应用前景 【关键词】 色素上皮衍生因子 视网膜 神经营养 神经保护 神经分化 新生血管 1． 前言 随着社会的发展和人口的老龄化，许多视网膜变性性疾病和新生血管性疾病正逐渐成为一些西方国家和我国主要的难治性致盲性眼病，如年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration, AMD）和增殖性糖尿病视网膜病（proliferating diabetic retinopathy, PDR）等，这些疾病常导致严重的视力损害，而目前尚无确切有效的治疗方法[1]。早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity, ROP）和遗传性视网膜色素变性、遗传性视锥细胞营养不良、Leber先天性黑蒙、Sorsby黄斑营养不良、Stargardt’s病等遗传性视网膜变性性疾病均可导致不同程度的视网膜变性损伤或异常血管增生而引起视功能障碍，将严重影响着小儿的生活质量，并给社会带来负担，而目前仍无有效治疗方法来阻止或逆转这些疾病的视力损害[1,2]。此外，视网膜脱离、光损伤、缺血－再灌注损伤(如青光眼和视网膜血管阻塞等)和HXX年从体外培养的人胎儿视网膜色素上皮细胞的条件培养液(RPE-conditioned medium, RPE-CM)中分离提取并鉴定的一种神经营养因子，可诱导体外培养的视网膜母细胞瘤Y79细胞(Y79 retinoblastoma cells)向成熟神经元分化 PEDF在人体中广泛分布，在中枢和外周神经系统中的许多神经元和一些非神经组织如肝脏、心脏、骨骼肌等均有表达，人和猴神经系统中唯一的特定表达PEDF的是室管膜细胞和运动神经元，脑脊液和血浆中也含有PEDF，由此可见PEDF分布广泛和功能的多样性，提示其在人体许多器官的生理或者病理过程中起一定的生物学作用[4-6] PEDF在人眼组织中也广泛分布，角膜、晶状体、睫状体、视网膜和脉络膜中均检测到PEDF的表达。眼部PEDF主要由RPE细胞产生，分泌至光感受器间基质(interphotoreceptor matrix, IPM)，包绕光感受器外节，发挥生理功能。眼部的其他两个主要来源是角膜缘干细胞和睫状体非色素上皮层细胞，可分泌PEDF至房水。玻璃体腔中也含有PEDF，但比IPM中检测到的含量低10倍[4] 2．2PEDF在生长发育过程中的表达情况 胎儿和青年人RPE细胞均高表达PEDF，Karakousis[7]等人在孕7.4周的人胎儿的RPE细胞和光感受器细胞中已可检测到PEDF蛋白。Jablonski[8]等人在去除非洲蟾蜍RPE层后，发现光感受器超微结构改变，外节盘膜失去正常的有序排列、光感受器的标志性蛋白――视蛋白合成明显下降，并影响Muller细胞与光感受器细胞的细胞间连接，而用PEDF干预后则可阻止这些病理改变的发生，维持光感受器的正常超微结构，稳定视蛋白的表达水平，首次证实了PEDF在视网膜光感受器形态发生中起着重要作用。PEDF基因knoc-kout 动物模型中发生视网膜结构的异常。这些研究结果均表明PEDF在视网膜发育过程和正常形态功能的维持中起重要作用[4,7,8] PEDF在人RPE细胞中主要表达于细胞核，其表达随着细胞的衰老而减弱，在衰老细胞中的表达水平明显比年轻的分裂增殖中的细胞的低。体外培养的RPE细胞也可合成分泌PEDF，但随着传代次数增加而减少，同样的，培养的RPE细胞逐渐失去它们的增殖活力，形态也从早期的上皮样，到第十代时转变为成纤维细胞样[9] 显然，PEDF高表达于胚胎和幼年时期，与细胞发育、分化成熟和存活有关，提示PEDF在衰老过程中的起一定的作用，可能与一些年龄相关性疾病如ARMD等的病理过程有关。但PEDF的减少是细胞衰老所致还是PEDF的减少促使细胞的衰老，目前尚不清楚 2．3PEDF的基因特点 人类PEDF基因位于染色体17p13.3。基因全长为16Kb，由8个外显子和7个内含子组成，外显子结构在种族进化过程中有很强的保守性，而启动子区在种族间有很大差异。哺乳动物PEDF基因结构具有多态性，内含子区和启动子区有多个特殊结构：近5’端有一个Alu高度重复序列和数个转录因子反应元件如