生物化学-第八章 核苷酸代谢.ppt

* * * * * * * * * * * * * * Lesch-Nyhan综合症，也称之自毁容貌症：其特征是智力迟钝、痉挛，表现出强制性的自残行为，甚至自毁容貌。主要的生物化学特征是排泄尿酸量可达到正常排泄尿酸量的6倍，同时嘌呤从头合成的速率大大增加。 大脑中嘌呤核苷酸补救合成途径（重要）受阻，因而降解为尿酸，过量尿酸导致中枢神经系统功能失常，自我损伤。 (I) G + PRPP HGPRT GMP(IMP) + PPi 尿酸→中枢神经系统功能失常 降解 返回节 （一）嘧啶核苷酸的从头合成 主要是肝细胞胞液，部分位于线粒体中 1.合成部位 三、嘧啶核苷酸的合成代谢 2.嘧啶环上各原子的来源 氨基甲 酰磷酸 P479 3.从头合成过程 （ 1 ）UMP的合成 Gln + HCO3- 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ATP 2ADP+Pi Glu + 氨基甲酰磷酸 P480 （ 2 ）胞嘧啶核苷酸的合成 ATP ADP 尿苷酸激酶 UDP UTP CTP合成酶 Gln ATP Glu ADP+Pi 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP （三磷酸水平） P481 4.嘧啶核苷酸从头合成特点： 用原料先合成嘧啶环，然后再与PRPP连接生成嘧啶核苷酸。 能量消耗相对嘌呤核苷酸要小。 （二） 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP 嘧啶 +R-1-P 嘧啶核苷 +Pi 核苷磷酸化酶 次要 返回节 在核苷二磷酸水平上进行还原 四、脱氧核苷酸的生成 （一）脱氧核苷酸的生成 P481 TMP合酶 N5, N10-亚甲FH4 FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+ NADPH+H+ dUMP 脱氧胸苷一磷酸 dTMP （二）胸腺嘧啶核苷酸的合成（dTMP的生成） P485 核苷酸的合成及相互关系 返回节 P486 五、核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘧啶核苷酸的抗代谢物 是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。 肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，对核苷酸合成抑制剂的作用更敏感，由此这些抗代谢物具有抗肿瘤作用，这就是化疗的生化基础。 P485 （一）嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等 与Gln相似 竞争性抑制二氢叶酸还原酶 次黄嘌呤(H) 6-巯基嘌呤(6-MP) 嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤 6-MP 6-MP核苷酸 IMP AMP 和 GMP - PRPP酰胺转移酶 - 补救合成途径 - HGPRT - 从头合成途径 - 氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸 (AS) 是 Gln的类似物. 叶酸类似物： 氨基蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤 (MTX) MTX 二者是叶酸类似物，竞争性抑制FH2还原酶的活性，使叶酸无法有效地转变为FH4； 影响嘌呤和嘧啶核苷酸的合成中一碳单位的转移，减少核苷酸合成速度，进而严重影响核酸的合成。 合成酶 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黄嘌呤 （H） PRPP PPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） GMP = = PRPP PPi 鸟嘌呤(G) 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 MTX MTX （二）嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶类似物 胸腺嘧啶(T) 5-氟尿嘧啶(5-FU) 某些改变了核糖结构 的核苷类似物 5-F-尿嘧啶的抗癌原理 5-F-尿嘧啶在体内转化为相应的5-F-dUMP，作为dUMP它是胸腺嘧啶核苷酸合成酶的自杀性底物，与酶上的SH基结合，再与FH4形成三元复合物，酶不能去除F，而干扰了尿嘧啶甲基化，进而不能合成TMP，也就使快速分化的细胞由于缺乏dTMP而不能合成DNA死亡。 名词解释 限制性内切酶 核苷酸的从头合成和补救合成 问答题 1.嘌呤和嘧啶核苷酸分解代谢的终产物是什么？ 2.嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成的原料有哪些？ * * * * * * * * * * * * 第 八 章 核 苷 酸 代 谢 Metabolism of Nucleotides 第一节 概 述 第二节 核苷酸的分解代谢 第三节