有机残留溶剂量研究.ppt

有机残留溶剂量研究 前 言 定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 研究的性质：杂质研究的范畴 前 言 国内外主要相关指导原则和文件 ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 有机溶剂的分类 类别 毒性 PDE 第一类溶剂 人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外 第二类溶剂 有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性 0.5-50 第三类溶剂 对人体低毒 以上 第四类溶剂 没有足够毒性资料 计算公式： NOEL×体重调整 PDE=—————————— F1×F2×F2×F4×F5 LOEL×体重调整 PDE=—————————— F1×F2×F2×F4×F5 有机溶剂分类 药物中有机溶剂的引入 研究对象：原料药/辅料、制剂 原料药/辅料：合成过程中引入 包括： 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂 各种成份（原料药、辅料）带入 制剂制备过程中引入 药物中有机溶剂的引入 研究集中在：原料药的第一种情况 影响因素： 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 后续溶剂的影响 中间体的影响 。。。。。。 有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因素之一。 药物中有机溶剂的引入 第一类溶剂 原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。 当合成路线涉及此类溶剂时 合成化学发展水平 判断使用是否合理 合理 不合理 严格控制残留量 替代研究 临床研究前 临床研究期间 产品上市后 确定何种溶剂需进行研究的原则 意义和目的 保障临床用药安全，控制产品质量 与其他方面研究工作密不可分 进一步验证工艺控制的合理性 为确定合理可行的质量标准提供数据支持 思考的出发点 有机溶剂的毒性 产品的合成工艺 确定何种溶剂需进行研究的原则 EMEA 第一类溶剂：不建议使用。一旦作为起始原料、溶剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时，残留量需符合ICH相关规定。 残留量控制方法：随引入情况不同而不同 直接控制终端产品 控制中间体 控制引入第一类溶剂的物质 确定何种溶剂需进行研究的原则 EMEA 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中间体进行控制，结果需符合ICH相关规定 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时，可不对终产品进行控制。 确定何种溶剂需进行研究的原则 研究原则： 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的可能性，建议： 第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行研究 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行研究 第三类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行研究 第四类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行研究 质量标准的制订和修订 第一类溶剂：均需订入标准 由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临床研究期间、产品上讪后等不同阶段进行，质量标准需替代研究结果的不断进行修订。 质量标准的制订和修订 第二类溶剂： 临床用质量标准：根据临床前研究结果制订。 研究结果提示： 无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究结果进一步修订。 有残留：订入质量标准 质量标准的制订和修订 第三类溶剂： 临床用质量标准：根据临床研究结果，识情况将有残留的溶剂订入标准 质量标准的制订和修订 一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考虑： PDE值是以成人体重50kg计算得到的，对于体重不足50kg的患者，如衰弱的患　者、妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体情况，必要时需调整。 质量标准的制订和修订 浓度限度是以每日剂量为10mg进行计算的，可结合药物临床应用的一些特点，如给药途径、用药剂量、用药周期、适应症等，可依据具体情况，必要时需调整 综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。 检测方法的建立及方法学验证 BP 药物：水溶性药物 溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六环、吡啶 方法：顶空进样GC法（顶空处理条件、气相检测条件） 供试品溶液：采用水为溶剂 对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用水稀释。 检测方法的建立及方法学验证 常用检测方法：GC法 特点：灵敏度较高，选择性较