VEGF抑制剂治疗糖尿病性视网膜病变的研究进展.docVIP

　　VEGF抑制剂治疗糖尿病性视网膜病变的研究进展 【摘要】 许多临床研究表明糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的发病机制与血管内皮生长因子(vascular endothelial groplicated the importance of vascular endothelial groolecules to counteract its function. There are achievements in the therapy for treating neovascularization and vascular leakage of DR. This article makes a revieechanism of function, safety as ent of VEGF inhibitors for DR. 　　KEYE)和DR的发病中起着重要的作用。并且人类中患有增生性糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的玻璃体中VEGF水平很高。动物实验及临床观察均表明，VEGF在DR的增殖期和背景期均表达增高。抑制VEGF与受体结合、VEGF的表达以及VEGF下游信号途径均可作为治疗DR的靶方向。这些研究均为探索VEGF抑制剂治疗DR提供了早期的临床基础。 　　2 VEGF抑制剂的分类及作用机制 　　2.1分类 　　目前随着VEGF是促成新生血管形成的重要诱生物理论的出现，抗VEGF药物便应运而生，为新生血管性眼病的治疗开辟了新的方向，应用VEGF抑制剂治疗DR也受到越来越多的重视。若阻断VEGF的作用，可以抑制白细胞淤滞、视网膜细胞间黏附分子1的表达和血视网膜屏障(bloodretinal barrier，BRB)的破坏、减少视网膜微血管的渗漏，有效治疗DR[2]。VEGF抑制剂按作用途径可以分为VEGF受体嵌合蛋白、VEGF中和抗体、反义寡聚脱氧核苷酸和选择性VEGF受体激酶抑制剂，其中选择性VEGF受体激酶抑制剂可能为较有前途的抑制剂。目前，美国食品和药物管理局(food and drugs administration，FDA)批准上市的VEGF抑制剂主要有3种：哌加他尼钠(pegaptanib sodium，Macugen)、兰尼单抗(ranibizumab，Lucentis)和贝伐单抗(bevacizumab，avastin)，其中已被批准用于眼科临床的有哌加他尼钠和兰尼单抗。 　　2.2作用机制 　　2.2.1贝伐单抗 　　贝伐单抗生物制剂是一种新型的抗VEGF人源化单克隆抗体，它的分子结构主要是由人的IgGI框架区和鼠单克隆抗体的抗原结合互补决定区组成，可以同VEGF的所有异构体发生高亲和力结合，间接阻断VEGF与其受体的结合从而发挥作用[3]。贝伐单抗的结合表位已经通过对FabLigand复合物的晶体结构分析而变得稳定。研究表明[4,5]贝伐单抗的生物半衰期大约是17～21d。人VEGF的Gly88是VEGF 同其受体结合的关键点，也是贝伐单抗结合种属特异性的基础。而贝伐单抗并不中和VEGF家族中的其他成员，如VEGFC以及VEGFD等。 　　2.2.2哌加他尼钠 　　哌加他尼钠已于200412得到美国FDA批准应用于眼科临床。是一种选择性VEGF拮抗剂，它能特定地与细胞外VEGF的异构体VEGF165结合，并抑制其活性，阻碍与VEGF受体结合，从而抑制新生血管生成。同时哌加他尼钠能改善血管通透性以及抑制VEGF的内皮细胞丝裂原活性。 　　2.2.3兰尼单抗 　　兰尼单抗是一种抗体片段，200606得到美国FDA批准应用于眼科临床。它是利用重组DNA技术获得的高亲合力人源化鼠抗体片断，这种多克隆抗体可与VEGF的所有异构体结合并使其失活，阻止其和受体结合，从而起到抑制新生血管形成的作用。 　　3治疗 　　3.1 VEGF抑制剂治疗DME 　　3.1.1贝伐单抗 　　DME是糖尿病患者视力下降的重要原因之一。目前有研究表明，高表达的VEGF通过破坏细胞吞饮作用、细胞间紧密连接以及激活视网膜内的蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)，从而导致血管内皮细胞增殖和血管渗漏，这是DME可能的发病机制之一[6,7]。DME患者玻璃体内VEGF表达量明显高于非糖尿病患者和无DME的糖尿病患者，且玻璃体内的VEGF水平明显高于血管内水平。前瞻性研究[8]表明，玻璃体内注射贝伐单抗对其他方法(如曲安奈德玻璃体内注射、全视网膜光凝法等)治疗无效的弥漫性DME疗效好，不仅能降低后极部视网膜厚度，还能提高最佳矫正视力，1/3患者视力提高至少3行。类似研究也证实，玻璃体腔内注射贝伐单抗能稳