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　　缺氧诱导因子1研究进展 【关键词】 缺氧诱导因子1;缺氧;靶基因;高血压/肺性 缺氧诱导因子1(hypoxia inducible factor1，HIF1)是1992年Semenza和onary hypertension，HPH)、肿瘤加速生长等。 　　1 HIF1生物学活性的分子基础 　　HIF1是一种异源二聚体，主要由120kD的HIF1α和91～94kD的HIF1β两个亚单位组成。HIF1β亚基又称芳香烃受体核转运子(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT)，基因定位于人的1号染色体q21区，在细胞内稳定表达，起结构性作用;HIF1α基因定位于人的14号染色体q21～24区，受缺氧信号的调控，是HIF1的活性亚基[5,6]。每个亚单位的氨基端均含有碱性的螺旋环螺旋(basichelixloophelix，bHLH)构型和Per/Amt/Sim(PAS)结构，是其形成异源二聚体并与DNA结合所必需的结构。作为活性亚基的HIF1α，由826个氨基酸构成，其两个末端是感受缺氧信号的活性调控区域，C末端有一个富含脯氨酸丝氨酸苏氨酸(Pro/Ser/Thr)的氧依赖降解结构域(oxygendependent degradation domain，ODDD)和反式激活结构域(transactivation domain，TAD)，即TADC;N末端含有TADN;这些结构域都是缺氧诱导蛋白稳定、核定位和转录激活的调节域，其中TADC发挥精细调整作用，TADN为激活转录所必需，可见HIF1α亚基受缺氧调控并调节HIF1的活性[7,8]。关于HIF1β，除了结构性组成作用外，其还可能与HIF1在核内的稳定性及二聚化后的构象转变有关[9]。有研究证明在ARNT缺陷的细胞不能诱导HIF1的活性，HIF1α亚基必须与HIF1β亚基聚合形成异二聚体，才能发挥转录因子的作用。 　　2 HIF1的稳定性调节 　　常氧条件下，HIF1β在细胞内稳定表达，缺氧时几乎不被诱导。HIF1α蛋白在常氧时其合成和降解同时发生，且保持稳定，低于可检测水平;缺氧刺激下 　　HIF1α蛋白迅速增加，复氧时又迅速降解，可见，细胞内存在迅速而完善的对HIF1活性的调节机制。目前的研究证明：缺氧诱导HIF1活性至少在mRNA水平、蛋白质水平和HIF1二聚化水平三个水平上调节，其中最主要发生在蛋白质的水平[10]，即通过HIF1α蛋白的羟化、乙酰化、磷酸化的调节和信号转导途径来提高蛋白质的稳定性和增强其转录活性。 　　2.1 羟化作用 在常氧情况下，HIF1α的ODDD中第402及564位脯氨酸残基被脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase，PHD)羟化，羟基化的脯氨酸残基与肿瘤抑制蛋白(Von HippelLindau protein，pVHL)结合并被包围在其疏水的分子中心，pVHL在与HIF1α亚单位的ODDD结合后募集elongin C，elongin B等泛素蛋白，共同组成泛素连接蛋白酶复合体，进而使HIF1α亚单位泛素化并经泛素连接蛋白酶复合体途径被降解[11]。缺氧情况下PHD失活，不能使HIF1α亚单位羟基化，导致HIF1α亚单位降解受阻。此外，常氧时HIF1α羧基端的转录激活区(TADC)上的803位天冬氨酸能被氧依赖性天冬氨酰羟化酶羟化，从而阻止HIF1α与转录辅助激活因子P300/CBP的相互作用。缺氧状态下，803位的天冬氨酸不被羟化，HIF1的TADC与P300/CBP相互作用，激活靶基因的转录。脯氨酸羟化酶和天冬氨酰羟化酶二种羟化酶调控HIF1α的作用分别相当于粗调和精调的关系[12,13]。 　　2.2 乙酰化作用 HIF1α的ODDD中第532位的赖氨酸可被乙酰转移酶(arrestdefective1，ARD1)乙酰化，该酶为酵母与低等真核细胞蛋白N乙酰转移酶的同系物，作用同脯氨酸羟化酶。乙酰化后的HIF1α与pVHL的结合能力增强，使HIF1α经蛋白酶复合体途径降解。缺氧时，ARD1在mRNA和蛋白水平减少，引起缺氧情况下HIF1α的乙酰化减少，使HIF1表达增加[14]。 　　2.3 磷酸化作用 HIF1α是一种磷酸化蛋白，蛋白合成时其磷酸化过程可改变蛋白本身的合成与降解率，从而影响HIF1α亚单位表达，实现对其稳定性的调节。实验发现，Ser/Thr激酶抑制剂及酪氨酸激酶抑制剂均可降低HIF1α的稳定性。不仅如此，缺氧诱导的磷酸化作用也可使HIF1的转录活性增强[15]。 　　2.4 信号转导途径 某些生长因子和细胞因子可通过一定的信号途