高迁移率族蛋白B1在心肌缺血再灌注损伤中的研究进.docVIP

　　高迁移率族蛋白B1在心肌缺血再灌注损伤中的研究进 【关键词】 心肌再灌注损伤;HMGB1;炎症反应;心肌再生 　高迁移率族蛋白(HMG),因在聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)中具有高迁移能力而得名,是一类广泛分布于高等真核生物细胞核内的非组DNA结合蛋白,是维持核小体稳调控、基因复制、重组、转录等过程中不可缺乏的调控蛋白。其家族成员之一的HMGB1可在细胞坏死或损伤后，释放到细胞外或血清中产生广泛细胞生物学效应，在许多炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。近年发现，HMGB1在心肌缺血再灌注损伤的作用机制中具有重要作用。 　　1HMGB-1的结构特征及分布 　　HMGB1是真核细胞大量存在的一种染色体结合蛋白，其基因定位于人染色体13q12带，含5个外显子，是一个高度保守的序列。HMGB1分子量约为25 kD，由219个氨基酸残基组成，在进化过程中其序列高度保守，在所有哺乳动物中，HMGB1的同源性高达99%。其分子含与DNA结合的结构域A盒(aa1～79)和B盒(aa89～163)及1个高度重复并富含酸性氨基酸的C末端(aa186～215)。其中B盒是HMGB1诱导细胞因子产生的部分，其活性区位于前20个氨基酸残基上〔1〕，重组的B盒蛋白能够模拟全长分子，刺激单核/巨噬细胞和中性粒细胞分泌TNF-α等致炎细胞因子。而重组A盒蛋白则能拮抗全长分子和重组B框蛋白的致炎症作用。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中，除肝、脑组织中主要存在于细胞质外，在大多数组织中HMGB1存在于细胞核。 　　2HMGB1的生物学功能 　　2.1细胞核内HMGB1的生理作用细胞核中HMGB1的主要作用是与DNA结合。通过与多种转录因子、 复制蛋白、 RAG1重组酶和甾体受体作用，参与DNA的重组、 修复、 基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动。HMGB1基因剔除大鼠出生后不久即死去，说明HMGB1对动物生存不可缺凡。在细胞有丝分裂期和细胞间期，HMGB1与DNA的结合都是非特异性的，它在核结合态与胞质溶解态之间转变迅速。HMGB1的这一特性在其致炎作用中有着十分重要的意义〔2〕 。 　　2.2HMGB1的胞外生物学效应 　　2.2.1介导炎症反应核内的HMGB1可通过炎症细胞的主动分泌和坏死细胞的被动释放转移至胞外。HMGB1释放至胞外后，可视为“损伤坏死的标志物或损伤相关的病原分子”而被免疫系统识别。胞外的HMGB1在炎症免疫应答中，扮演着“双重”的角色〔3〕：一方面，坏死细胞被动释放HMGB1，启动早期炎症应答，及时清除异物对损伤组织或器官起到　修复作用;另一方面，单核巨噬细胞主动分泌HMGB1，作为促炎细胞因子样物质，启动晚期炎症应答，在趋化因子的作用下，使更多的炎症细胞浸润到受损的组织，使病理损伤进一步加重，RAGE的广泛分布也使得HMGB1参与多种疾病的致病。研究显示，胞外的HMGB1参与了脓毒血症的发生，肿瘤转移和浸润，急慢性的炎症，如肺炎，滑膜炎，关节炎甚至冠状动脉粥样硬化和血管的再狭窄等〔4〕。 　　2.2.2HMGB1参与适应性免疫应答①HMGB1及其功能域B盒可上调人单核细胞的树突细胞(DC)表达CD83、CD54、CD80、CD40及 MHC Ⅱ类分子等，并促使其分泌 IL-12、IL-6、IL-1　、IL-8、TNF-α及 RANTES等促炎细胞因子。HMGB1通过促使DC从 CCL5 敏感(未成熟表型)　转变为对CCL21敏感(成熟表型)有利于DC迁移至次级淋巴结〔5〕。 因此，HMGB1是DC发挥功能所必需的重要因子。②成熟的DC通过分泌HMGB1而促进CD4+T细胞增殖、生存和分化　为Th1细胞。此外，HMGB1可参与自身反应性B细胞活化〔6〕。 　　2.2.3HMGB1参与组织的修复HMGB1作为组织损伤的主要信号,可通过刺激干细胞的迁移、 增殖、分化，参与组织的修复和致病。干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官的功能，可通过增殖参与组织的修复过程 。Palumbo等〔7〕证实，HMGB1的干细胞趋化吸附作用具有普遍性，可诱导 Mesoangioblasts (一种血管相关性造血干细胞)进入营养不良性肌肉参与组织再生且对 mesoangioblasts细胞穿透内皮细胞单层的趋化作用显著强于VEGF。Degryse等〔8〕通过对大鼠胸主动脉平滑肌的研究发现，HMGB1加入培养基可诱导平滑肌细胞迁移可促进伤口愈合。研究还发现，损伤的内皮细胞和 (或 )炎性细胞释放的 HMGB1引发平滑肌细胞迁移和增殖。在动脉粥样硬化(AS)早期，巨噬细胞侵入血管内膜，晚期可见坏死细胞积聚,二者均可释放HMGB1,促进平滑肌细胞侵入内膜。因此，HMGB1是机械损伤和 (或 )炎症引发的血管