胆管细胞分泌的调节.pdfVIP

· 讲 座 · 胆管细胞分泌的调节 陆伦根 曾民德 4f)年前人们发现激素分泌素通过与胆汁酸转运 的不 同机 分泌调节的关键部位 。 制刺激 汁流艟和胆管增加 H 【、() 分泌物 。随后 ，人们发现 二、囊性纤维化跨膜调节因子是一种 cAMP调节的cl通道 分泌素受体位于胆管细胞，在人类这些受体的活化将使胆汁流 在 由胆管细胞表达 的不同离子通道类型 中，人们对 CFTR 量成倍增加 ，从 ()．67ml／min到 1．54ml／min，同时可增加胆管 的了解 比较多，似乎可解释顶端 cl分泌中分泌素刺激 的增加 。 H(、(1浓度 ，从37mmol／I到 43mmol／I。闵为胆管细胞不仅 CFTR是 ATP结合盒 (ABC)超家族蛋 白的成员，在活体 内是 体积很小(卣经约 10 m)，而且数垡也有限 (约占肝脏 的2 ～ 一 种磷酸化蛋 白。另外 ．通过 cAMP依赖的蛋 白激酶 A(PKA) 5 )，这表明胆管细胞有显著的分泌能力。 磷酸化可引起顶端 C1分泌增加 ，目前认为至少通过两种机制 一 、 胆管细胞 cI的转运 发挥作用 。首先 ，PKA可增加膜 E-．通道 的开放 。在分离 的细 肝脏8fJ汁的形成取决于肝脏 的实质细胞肝细胞和胆管细 胞膜片段 ．用重组 PKA干预细胞膜表面可 引起 Cl选择性通道 胞的相 作用 ．这些胆管细胞排列于肝 内胆管 内腔 ，这些不 同 开放 ．其謦体气传导率大约 10pS，与CFTR的生物物理学特征 的细胞通过不同flJl制调节胆汁流世。在肝细胞内．胆汁形成首 相一致。在单细胞水平上，这种网络效应可使膜 cl通透性增 先是从胆汁酸、谷胱甘肽和其他有机溶质转运进入肝细胞之间 加 5倍。第二，越来越多的证据显示 cAMP可调节囊泡的转运 的毛细 管fB】隙开始 。这是--一种活跃的需要 能量的过程 ．可导 及引起离散的含通道小囊泡 的归巢。因此 ，如果这些囊泡包含 致牛磺胆酸酯及萁他溶质在胆汁内浓缩 ，其 比赛状血中的浓度 CFTP,，那么胞吐作用将增加细胞膜上 CFTR蛋 白的量。相应 高 100倍 。所形成 的渗透梯度有利于水分移 屯细胆管 内．．接 地 ，对特异性生理信号的反直町使胞膜 内CFTR通道的数 目发 ． 1E细 管 内的胆汁流入肝 内小胆管内，存此处肌汁碱化和 生变化。 稀释，导致 管细胞分泌 Cl和 HC()。区别于Hf细胞 的是，胆 j、顶端转运蛋 白的囊泡内转运 管细咆表现为极性的 I：皮单细胞层。胆管细胞 的结构特征包 一 资料表 明小囊泡转运在调节胆管细胞分泌反应 中起 括 ：(1)分化好 的顶层和 底外侧 的区域 ，分别约 占细胞表面 的 重要作用 首咒，140～20nm小囊泡密集于顶幞下区域 ，与肌 57 和43 ；(!)突出的顶侧微绒毛稍l侧膜齿状交错 ， 增加表 动蛋 白细胞骨架有密切联系。其次，这 囊泡组成和凋节顶膜 衙和体积 比例 ；(3)细胞 问电紧密连接复合体 具有足够 的电阻 的转运功能。有研究显示 ，荧光染料 FMI43可用作探针实时 (1000Q(、 )，这使得顶端和 底外侧区域在功能上分离。 监测细胞外吐作用 ：(1)FM143在溶液 中显示做弱 的荧光 ．但 这 结构特征是气道 、肠以及其他将氯离子跨 皮转运作 是在与膜结合 时荧光强度增加大约 350倍 ；(2)与膜结合而非 为分泌主 动力的上皮细胞的特征 。在肝 内胆管不同部分．分 穿透膜 。因此 ．总荧光强度和膜 的染料量相一致 。当荧光染 泌索刺激 __『增加 水转运至管 腔 ．但 这 一过程 必须要 Cl和 色细胞膜时 (1()() )，荧光随着暴露 FM]43快速增加。如果 HC(】 同 时 参 与。住 基 础 情 况 下。綦 底 外 侧 膜 内 的 没有