《药学分子生物学》第五章第三节-第四节.pptVIP

哈尔滨医科大学 药学院生物制药教研室 李淑珍 第三节 细胞信号转导的特性 一条信号途径中的功能分子可影响和调节其他途径； 一种信号转导分子不一定只参与一条途径的信号转导； 不同信号转导途径下游分子作用于共同的靶转录因子复合体； 多种不同的信号途径汇合在一个共同的靶效应分子上。 （一）信号途径间的交汇 4种模式： 三、信号转导途径之间的相互作用 信号汇集； 信号趋异； 信号串扰； 三大类： 信号汇集（convergent） 来自G蛋白偶联受体，受体酪氨酸激酶的信号通过Grb2-SOS汇集到Ras，然后沿着MAPK激酶级联系统进行传递 信号趋异（divergence） 来自VEGF受体的信号能够分几个不同的途径进行传递 信号串扰（crosstalk） PKA系统与受体酪氨酸激酶系统间的相互干扰 （二）信号转导的网络 通过不同的膜受体间的相互作用； 通过不同的信号转导分子间的相互作用； 通过不同转录因子与顺式作用元件的相互作用； （三）信号网络中信号传递专一性 配体-受体之间的专一性； 细胞内信号转导的专一性； 基因转录的专一性； 第四节 信号转导与分子靶向药物 细胞信号转导异常： 是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。 受体异常与疾病 G蛋白异常与疾病 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病 多个环节细胞信号转导与疾病 细胞信号转导异常与疾病 信号转导药物 作用： 恢复细胞内信号转导分子的表达或活性异常及其所参与的信号通路异常 信号转导药物研究趋势 从单一分子、单一通路研究向规模化研究发展 从定性研究向定量研究发展 从单纯生物学实验研究向计算机模拟研究的发展 从体外研究向体内研究的发展 从基础研究向应用研究的发展 Principles for designing drugs To regulate the level of extracellular molecules To regulate the structure and the function of receptors To regulate the level and modifications of intracellular messenger molecules and transducers To regulate the level of nuclear transcription factors 细胞信号转导与肿瘤 从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常 1.表达生长因子样物质 某些癌基因如sis癌基因的表达产物与PDGFβ高度同源，int-2基因的表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似。 2.表达生长因子受体蛋白 某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，起到促增殖作用。如erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，在没有EGF存在的条件下，可持续激活下游的增殖信号。 3.表达蛋白激酶类 某些癌基因可通过编码肥受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞转导过程。如src癌基因产物具有较高的TPK活性，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。 4.表达信号转导分子类 如人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G突变为C，相应的Ras蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。 5.表达核内蛋白类 某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用，激活基因转录，促进肿瘤发生。 以Ras蛋白为靶的药物 （1）Lovastain：是一个可以降低胆固醇的药物，它可以阻断培养的大鼠嗜铬细胞瘤细胞被N-ras 诱导的分化，并在裸鼠中表现出抗癌活性。它已上I期临床试验。 （2）Phenylacetate：它能抑制胆固醇生物合成。在动物实验中表现抗癌活性而进入I期临床试验。有三个前列腺癌病人用此要后病情稳定，有两个成胶质瘤病人的机能持续改善。 （3）d-Limonene：是橘油中主要的成分，用作香料和风味剂。它可以有选择性地抑制Ras,对化学诱导大鼠的乳腺癌有化学防护和化学治疗作用。现在，它已经在I期临床试验中用来治疗患晚期的乳腺癌和胃肠道癌的病人。 1、受体的定义及分类 2、配体与受体作用的特点 3、信号转导基本过程 4、膜受体介导的信息传递途径有哪些 5、G蛋白偶联受体信号转导基本过程 6、酶偶联受体信号转导基本过程 7、第二信使特点 8、图示GPCR介导的信号通路