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第四章 抗菌药 Antimicrobial Agents 4.1绪论 抗菌药(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治疗细菌感染性疾病 抗生素(antibiotics)特指微生物来源的，对病原微生物或肿瘤细胞有杀灭和抑制作用的药物 本章讨论的抗菌药指的是合成来源的对细菌具有杀灭或抑制作用的化合物 抗真菌药(antifugal agents)也在本章讨论 抗结核药(Turberculostatics)包括抗生素类和合成类两大类，都放在本章讨论 4.2磺胺类药物Antimicrobial Sulfonamides 前药Prodrug 前药是有活性的化合物与某些集团片段经过共价结合形成的新化学实体，在体内经过代谢裂解释放原药；或者没有活性的化合物在体内经代谢形成有活性的结构。 前药的两种类型 原本有活性，形成前药改善药物的性质 原本就是没有活性的前药，进入体内代谢形成药物 药物设计中的前药 降低毒性刺激性 改善吸收分布代谢排泄性质 延长半衰期 形成组织特异性 提高稳定性 4.2.2主要药物和基本结构 4.2.2主要药物和基本结构 4.2.2磺胺药物的作用机制 Wood-Fields学说 磺胺结构与对氨基苯甲酸(PABA)接近 PABA参与叶酸合成代谢 磺胺阻断了叶酸的合成 代谢拮抗原理 设计与生物体内基本代谢物结构相似的化合物，干扰基本代谢物的吸收、合成、利用 常用于化学治疗药的设计 基本代谢物：叶酸、核酸、碱基、脂质 4.2.3 磺胺甲噁唑 4.3 喹诺酮类抗菌药Quinolones 4.3.1结构类型 生物电子等排体bioisosterism 一组化合物的价电子数和排布相似，或者具有相似的原子、基团；可产生相似、相近或相关的生物活性的。 用于结构母核或取代基的替换，以优化先导化合物。 生物电子等排体bioisosterism 卤素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3 羟基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR 脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2- 羧基：-CONH,-SO2NH 芳香环：各种芳香杂环 4.3.2 喹诺酮类药物的发展 萘啶酸是第一个喹诺酮类抗菌药 1962年合成，第一代喹诺酮 抗菌谱较窄，对G-中等活性，对G+和绿脓杆菌无作用 先导化合物Lead Compound 先导化合物对给定的靶标要呈现一定的活性、选择性；同时符合类药性，具有可开发性 先导化合物因为活性、安全性、药代动力学性质等因素不能成为药物 先导化合物的发现和优化是药物化学的重要任务 先导化合物的发现 磺胺类——基于筛选发现先导化合物（磺胺米柯定） 磺胺类——从代谢产物发现先导化合物（对氨基苯磺酰胺） 喹诺酮——从药物合成副产物发现先导化合物 其它方法陆续介绍 4.3.2 喹诺酮类药物的发展 吡哌酸，第二代喹诺酮 对G-较强活性，对G+和绿脓杆菌弱作用 4.3.2 喹诺酮类药物的发展 诺氟沙星，第三代喹诺酮 6位F取代是第三代和第四代的结构特征，氟喹诺酮(-floxacin) 对G-和都有G+都有较好活性，对支原体衣原体分支杆菌等有活性 4.3.3 喹诺酮类药物的作用机制 细菌DNA回旋酶（Gyrase）是喹诺酮类药物的靶标 4.3.4 喹诺酮类药物的构效关系 以喹啉羧酸为母核 4.3.4 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的毒性 4.3.4 喹诺酮类药物的构效关系 总结： 一乙基环丙基；三羧四酮；五氨基；六氟七哌嗪八环氧 司帕沙星 环丙沙星Ciproflioxacin 通过对诺氟沙星结构改造而得到，活性优于诺氟沙星 环丙基比乙基更垂直于母环平面 吸收受到茶碱影响，1位环丙基取代受影响最大，乙基次之 酸碱两性，金属络合性 左氧氟沙星Levofloxacin 第一个手性喹诺酮类药物 MIC是右旋体的1/8倍，消旋体的1/2 水溶性是右旋体的8倍 毒性最小的喹诺酮类药物 存在抗生素后效应(Postantibiotic Effect, PAE)——氟喹诺酮的特征 4.3.5 喹诺酮类药物的进展 2位取代的研究 与抗生素拼合 6位不含F的喹诺酮 喹诺酮的环境效应 4.4其它抗菌药 噁唑烷类 针对耐药菌开发的抗菌药，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VREF)有效 “最后防线” 4.4其它抗菌药 异喹啉类 分子结构可发生互变化异构。季铵碱形式最稳定，水溶性最好 在肠道分布浓度高，治疗细菌性痢疾，肠炎 4.4其它抗菌药 硝基咪唑类 抗厌氧菌感染 4.5 抗结核药Tuberculostatics 结核杆菌：属分支杆菌属，通常感染肺部 死亡率第一的感染性疾病 近年来发病率反弹 多重耐药 AIDS 4.5 抗结核药 抗结合药的分类 第一代：链霉素，对氨基水杨酸