第5章循环系统药物-复件.pptVIP

（4.1）β-受体阻滞剂 心血管活动的调节 神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白） 作用靶点 受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等 按作用机制分类 作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等） 按药效分类 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ····· 按药效和作用机制分类 β-Adrenergic Block Agents 概述 β受体阻断剂发展的历程及其主要药物 构效关系 重点药物的学习 一、概述 β-受体阻滞(断)剂分类 ①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 ②选择性β1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的β受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛 二、β受体阻断剂发展的历程及其主要药物 1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得苯乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向 结构改造得长效药物（降压药） 三、β受体阻断剂的构效关系 β受体阻滞剂的构效关系小结 四、重点药物的学习 五、重点药物的学习 六、重点药物的学习 1、β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素 相似。因为二者作用于同一受体。 最低能量构象 芳香乙醇胺类 完全重叠，符合与受体结合的空间要求。 芳氧丙醇胺类的β-受体 阻断活性比苯乙醇胺类强 一个分子内氢键，分子具有一定柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性 分子内双氢键使结构具有一定刚性，芳环与氮原子之间的距离正好符合与受体契合的空间要求 2、芳环部分的影响 （1）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。 （2）一般认为在苯环2、6位取代，或2,3,6位取代，化合物活性 最低，可能是因为取代基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以 形成符合受体所需的构象。而邻位单取代，仍然具有较好活性。 （3）对β1受体的选择性： 芳环部分，有邻位取代苯基化合物， 对β1和β2选择性较低， 如普洛奈尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔等等。 芳环部位，有对位取代苯基化合物，对β1受体选择性较好， 如阿替洛尔、比索洛尔等。 （4）芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性， 从而影响其代谢方式。 a)、脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔。 b)、而水溶性较高的药物，主要经肾脏代谢排泄。 因此，在临床应用时，应考虑患者的耐受性。 3、侧链部分的影响 β受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与β受体激动剂 的结合部位相同，立体选择性是一致的。 立体构型： 4、侧链氨基上取代基对活性的影响 与β受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中，以异丙基或 叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使 活性下降。 芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构 非选择性 β-受体阻滞剂 本世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用 –心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常 –偏头痛、青光眼 盐酸普萘洛尔（心得安） Propranolol Hydrochloride 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇 盐酸盐 1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride 1、结构特点 2、合成分析 合成路线 3、理化性质 水溶液为弱酸性（pKa(HB+) 9.5 ） 脂溶性较强，有中枢副作用。 对光、酸不稳定，避光保存；对剂型设计考虑？？？ 在酸溶液中，侧链氧化分解 4、体内代谢 水解生成α-萘酚（官能团反应） 再成葡萄糖醛酸苷（结合反应）排出 侧链氧化成羧基 5、结构改造——软药 有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 减少药物的毒副作用 增高治疗指数和安全性 艾司洛尔 超短效药物 选择性 β1受体阻滞剂 心房以β1为主，但同时含有1/4的β2受体 降低药物的副作用，无支气管收缩的副作用 –较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 美托洛尔酒石酸盐 1、Metoprolol 的代谢途径 ?脱甲基 ?氧化 ?去氨基、氧化 2、这类药物的结构特