固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度中的应用 - 药学与临床研究.doc

固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度中的应用 董雅芬, 胡 滨，杨秋娅，娄月芬* （上海市第一人民医院分院药剂科，上海200081） 摘要：固体分散体在提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度中的应用引起了药学工作者的关注，本文综述了固体分散体常用载体、常用的溶剂、提高难溶性药物溶出速率的机制和制备方法以及其他替代的方法，以期为难溶性药物制备为固体分散体提供参考。 关键词：固体分散体；难溶性药物；生物利用度 Application of Solid Dispersion to Improve Poorly Water-Soluble Drugs Bioavailability DONG Ya-fen1, HU Bin2, YANG Qiu-ya2, LOU Yue-fen* Department of Pharmacy, Branch Court of Shanghai First Peoples Hospital, Shanghai 200081, China ABSTRACT Solid dispersion have attracted considerable interest as an efficient means of improving the dissolution rate and hence the bioavailability of a range of poorly water-soluble drugs. This article reviews solid dispersion commonly used carriers and solvents, mechanisms of solid dispersion improving drugs release rate, various preparation techniques and other alternative strategies. Aslo this review is to provide the reference for poorly water-soluble drugs to prepare solid dispersion. KEY WORDS:Solid dispersion; Poorly water-soluble drugs; Bioavailability 由于高通量筛选技术在药物开发中的广泛应用，涌现了很多分子量较大，结构复杂的化合物，在这些化合物中约40%是水难溶性的[1]。在口服给药中，胃肠道的生理状况复杂，药物吸收的速度和程度受到诸多因素的影响，尤其对于水溶性差的药物，该类药物在胃肠道的溶解度很差，溶出速率低导致生物利用度较低[2]，因此，如何提高难溶性药物的溶解度和生物利用度是药剂工作者面临的最具挑战性任务之一[3]，固体分散体系指为了提高难溶性药物的溶出速率、溶出度、溶解度、稳定性或使药物具有缓释效果，将一种或多种药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态分散于某一固体载体中所形成的分散体系的一门科学技术[4]。将难溶性药物制备为固体分散体可显著提高药物的溶解度和溶出速率，从而提高生物利用度[5]，为难溶性药物的制剂开发提供了新的思路。本文就固体分散体在提高难溶性药物口服生物利用度中应用作一综述。 1、固体分散体载体和溶剂选择 1.1载体的选择 为了提高难溶性药物溶出速率，载体需要满足以下条件[6]：能够快速溶于胃液或肠液；无毒和药理活性；在熔融法中，具有热稳定，低熔点；在溶剂法中，能够溶于多种溶剂，并且能够通过溶剂蒸发得到载体玻璃化状态；能够增加药物的水溶性；与药物相容性较好并且与药物结合不能过强。第一代载体主要为尿素，糖类，有机酸[7]。第二代载体主要是指合成高分子聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP），聚乙二醇（PEG），聚甲基丙烯酸酯以及基于天然产物的聚合物主要包括羟丙基甲基纤维素（HPMC），乙基纤维素、羟丙基纤维素或淀粉衍生物如糊精等[8]。第三代载体主要指表面活性载体包括环糊精、泊洛沙姆407，吐温-80和Gelucire44/14等[9]。载体的选择与固体分散体制备方法密切相关，如在喷雾干燥法制备固体分散体中，载体的选择除了考虑上述的因素外，还与载体的熔点、焓、热稳定性、离子化常数、溶解度、氢键等有关[10]。 1.2溶剂的选择 药物和载体必须完全溶解在溶剂中；由于溶剂残留，应避免比较毒的溶剂，如氯仿、二氯甲烷等；优选含水系统；表面活性剂在增加载体或药物溶解度的同时，也能降低玻璃化转变温度，应用时需关注[9]。常用的溶剂如水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基丙酮、二氧己环、四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷其中一种或二种组合溶剂。特别是在喷雾干燥法制备固体分散体的过程中，根据药物和载体在