普利类药物关键技术开发及产业化.docVIP

普利类药物关键技术开发及产业化主要完成单位：上海医药工业研究院、浙江华海药业股份有限公司 主要完成人：时惠麟、周明华、钟静芬、张庆文、胡功允、周虎、单晓燕、金永君、郭晔蕉、龚欠林 项目简介 普利类药物是新一代一线降压药，还能治疗充血性心衰，并对心、肾、血管等靶器官具有保护作用。多年来，国产普利类药物质量差、成本高，产品不具竞争力，国内80％以上的市场被进口品占据。自1980年立题开始，该项目拥有自主知识产权，申请发明专利9篇、已授权2篇，国内外期刊发表论文5篇。共研制普利14个，其中卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、贝那普利和福辛普利等8个普利实现产业化。打破进口品对普利原料药的垄断，大大降低国内市场对普利原料药进口的依存度。 主要创新点 该项目创新了普利类药物产业化工艺，集中体现在缩合、氢化、拆分和结晶等工序中。 1、创新缩合工艺――创造性地用三光气代替光气，使NCA法在规模生产上成功取代DCC法。 与传统的DCC法相比，NCA法具有更高的收率。活化酸酐在活化羧基的同时保护了丙氨酸的氨基，杜绝了自身缩合杂质的产生，避免了DCU和N－羟基苯并三唑等副产物，使得成品纯化的难度降低。而且其反应条件温和、反应迅速、物料不易消旋或变性。 2、创新了普利类药物合成中的拆分技术――用拆分法代替昂贵的不对称合成方法；用前拆分代替单耗大、成本高的后拆分；使用新拆分剂、优化拆分条件等提高产品光学纯度。 该项目通过手性源引入、拆分、手性诱导方法等，在“用前拆分的新工艺合成卡托普利”、“莫昔普利中间体制备”、“福辛普利中间体制备”等工艺上取得了重大突破。新拆分剂产品光学纯度可达到99.8％、拆分剂用量较小，且可回收率高达98％，降低了成本。 3、创新了普利类药物合成中的氢化工艺――采用相对廉价、可套用的催化剂取代昂贵的催化剂；廉价、安全、腐蚀性小的溶剂代替原工艺溶剂系统。 4、发明了培哚普利叔丁胺盐新晶型，改写了培哚普利过去五种晶型的纪录。 成果效益 该项目的产品均达到和超过美国药典或欧洲药典的标准，在有关物质的控制等方面多项指标远高于药典标准并订入企业标准。实际生产中，产品的质量亦普遍高于这些严格的标准，产品质量在国内和国际市场优势明显。而普利类药物的产业化，对多肽类合成药物大规模生产具有推动作用；实现了高光学纯度、多手性中心药物产业化，对构建手性药物生产、分析平台，具有借鉴作用；高附加值产品大规模出口对制药企业具有广泛的指导作用。近三年，该项目新增产值8.9亿元，税收1.7亿元，创汇8.3亿元。多项产品获美国FDA、欧洲COS等认证，国产普利类原料药已占据国际市场的主导地位，产品遍及五大洲。其中，卡托普利工艺已达到国际先进水平，年产200吨，约占世界市场的40％。 第一完成人： 时惠麟，上海医药工业研究院研究员、化学制药部工艺五组组长，硕士研究生导师，享受国务院专家津贴。曾担任“七五”、“八五”、“九五”国家重点科技攻关项目专题组长。先后获国家医药管理局科技进步二等奖、上海市科技进步=等奖、上海市科技进步一等奖以及2008年度国家科技进步=等奖。发表论文10多篇，申请中国专利20余项。他长期从事心血管和中枢神经系统药物开发研究，带领团队开发了依那普利、赖诺普利、雷米普利及其制剂等50多项课题，并取得新药证书和生产批文。产品在浙江华海药业、上海现代药业、常州四药、徐州恩华药业和常州制药等实现了大规模生产。 1