非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径.ppt

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药  第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 一、炎症的病理 发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能 二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用 前列腺素的生物合成 花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶（Peroxidase）作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素和血栓素（Thromboxanes, TXs）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2α。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。 PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。 PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。 致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。将PGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。 血栓素的生物合成和作用 花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓素（Thromboxanes，TXs）和前列环素（Prostacyclin, PGI2）。血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。 TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 白三烯的生物合成和作用 脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或5位氧化。5位氧化成5-过氧化氢20碳4烯酸（5-HPETE），后转化成花生四烯酸的5,6-环氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羟基20碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-转移酶作用下，可转变成LTC4。LTC4通过γ-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4，LTE4还能在γ-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4 和LTF4均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（Peptidoleukotrienes，pLTs） 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4 和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4 和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。 非甾类抗炎药的作用机理 非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。 抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成