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血清DHCR24自身抗体可作为丙型肝炎病程的新的生物标志物 摘要 背景 需要新的生物标志物去鉴别丙型肝炎病毒（HCV）- 感染疾病的阶段，以降低死亡率.在此，我们调查是否血清3β-羟基甾醇Δ24还原酶抗体（DHCR24抗体）可以用作诊断丙型肝炎病毒感染进展为肝细胞癌（HCC）的标记物。方法 血清DHCR24抗体取自395例 HCV阳性患者，包括133例慢性丙型肝炎（CHC），85例丙型肝硬化（LCC），和177例丙型肝细胞癌（HCC-C）的患者; 232例乙型肝炎病毒（HBV）阳性病人，包括103例慢性乙型肝炎（CHB），56例乙型肝硬化（LCB），和73例乙型肝癌（HCC-B）的患者;和24名健康对照，测定采用酶联免疫吸附试验。 结果 血清DHCR24抗体水平CHC患者显著高于健康对照组， LCC患者高于CHC患者， LCC患者高于HCC-C患者（以上所有对比的P 0.0001）。血清DHCR24抗体在HCC-B患者中的浓度相比于CHB和LCB组没有表现出显著差异（P=0.1247）。DHCR24抗体水平早期HCC-C显著高于CHC或LCC患者,晚期HCC-C患者显著高于早期HCC-C患者。 DHCR24抗体检测HCC-C的敏感性（70.6％）高于甲胎蛋白（AFP;54.8％）和蛋白诱导维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ;42·5％）。此外，DHCR24在HCV阳性患者血清内上调，但在HBV阳性组织或HBV阴性，HCV阴性肝癌标本中并不存在这类情况。 结论 DHCR24自身抗体可作为HCV相关肝脏疾病的一个潜在的非侵入性的生物标志物并可以促进PIVKA-II和AFP阴性肝癌的诊断。 介绍 丙型肝炎病毒（HCV）感染具有高的发病率，发生率，和致病性，并可能演变成肝硬化和肝癌。HCV感染被认为是一个慢性肝病，可能由丙型肝炎病毒免疫逃避产生的准种，它们有很高的复制错误率. 由于丙型肝炎病毒不整合到宿主基因组中，HCV相关的肝癌（HCC-C）主要是通过间接途径诱导，包括慢性炎症，肝硬化，细胞死亡和增殖。丙型肝炎病毒感染的一个特点是扰动脂质代谢;丙型肝炎病毒利用宿主脂类进行复制，并进一步感染。3β-羟基甾醇Δ24还原酶抗体（DHCR24抗体）催化脱氢转化成胆固醇；这种反应似乎在丙型肝炎病毒感染中很典型。先前，我们发现，丙型肝炎病毒DHCR24抗体人类肝母细胞瘤衍生RzM6-LC细胞中有所上调和丙型肝炎病毒DHCR24抗体过度表达后通过抑制乙酰并增加与MDM2原癌基因的相互作用使得p53活性受损。反过来，这也抑制了在肝细胞中发生的过氧化氢诱导的凋亡反应。在高危人群中新型生物标志物和监测策略的开发希望肝癌早发现，并提高生存率。目前，对于早期肝癌最常用的生物标志物是甲胎蛋白（AFP）。然而，15-20％HCC晚期患者AFP水平保持正常，只有10-20％的早期肝癌患者显示AFP异常值。因此，更多的肝癌 生物标记物，包括蛋白诱导的维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ;脱-γ-羧基凝血酶原），已经开发出来了。尽管如此，开发出能够检测HCC早期的新的生物标志物仍然是一个重要的问题。此外，没有生物标记物能够与对应的HCV感染的疾病，如慢性肝炎，肝硬化，肝癌等疾病相关。因此，本研究旨在评估血清DHCR24自身抗体（DHCR24抗体）的水平与慢性肝炎疾病进展的对应关系。 2. 材料和方法 2.1 样本 受试者取自日本的东京都驹入医院，昭和大学藤丘医院，以及金泽大学附属医院。本研究经每家医院的伦理委员会同意，并按照赫尔辛基宣言实施，所有患者签署知情同意书。 日本东京都驹入医院肝脏科患者15例肝癌患者冷冻肝脏样品（癌和非癌），包括五个HCC-HCV，五个HCC-HBV五个HCC-nonBnonC（NBNC）并将此用于Western杂交和免疫组化试验。 从2007年9月至2014年11月，我们收集了395名HCV阳性患者总计651例的血清样本，其中这些患者分别是133例中度慢性丙型肝炎（CHC），85例肝硬化（LCC），和177例肝细胞癌（HCC-C）; 232例乙肝患者，包括103例慢性乙型肝炎（CHB），56例肝硬化（LCB），和73例肝癌（HCC-B）的患者;以及24名健康对照者（表1）。慢性HCV感染被定义为可检测的血清中的抗HCV抗体和HCV RNA。肝硬化表现于腹水和/或存在食管胃底静脉曲张并能被天门冬氨酸转氨酶（AST），血小板比例指数（APRI）和纤维化-4指数所定义。APRI（cutoff值≧1.00，灵敏度为89％，特异性为74％，PPV38％，NPV98％），计算如下：（AST[IU / L]/正常上限）×100 /血小板（×109 / L）。纤维化-4指数（临界值≧1.45，灵敏度70％，特异性为74％，PPV42％，NP