脓毒症与内质网应激 - 中华急诊医学杂志.pdfVIP

中华急诊医学杂志２０１７年４月第２６卷第４期ＣｈｉｎＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，Ａｐｒｉｌ２０１７，Ｖｏｌ２６，Ｎｏ４ ·３６７· ·述评 · 脓毒症与内质网应激 陶永康　张国强 　　近年来，液体复苏、集束化治疗及生命支持技 胞提供修复机会，又能最大限度清除过度损伤的细 术广泛应用于临床，抗感染治疗和器官功能支持技 胞，为维护机体的生理平衡和内环境的稳定起到重 ［７］ 术取得了长足的进步，但脓毒症的病死率仍高达 要作用 。但是如果损伤太过严重，内环境稳定 ３０％～７０％。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗 不能及时恢复，ＥＲＳ可以引起细胞凋亡，信号由促 ［１］ 生存向促凋亡转换。 大，已严重威胁人类健康和生命安全 。深入研 究脓毒症的病理生理过程及发病机制，是治疗脓毒 症的基础。 １　内质网应激 内质网 （ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）是细胞 内重要的细胞器，是调节蛋白质合成及合成后折 叠、聚集的场所，也是胆固醇、类固醇及许多脂质 合成的场所。多种生理或病理条件，例如蛋白质糖 基化的抑制、钙离子的流失、蛋白质不能形成正常 的二硫键结合、突变蛋白表达以及氧化还原状态的 改变等会引起未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网 聚集，损伤内质网的正常生理功能，称为内质网应 图１　内质网应激信号传导通路 ［２３］ 激 （ＥＲｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ） 。内质网可通过激活未折 叠蛋白反应 （ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）以 ２　内质网应激与脓毒症细胞凋亡 保护由内质网所引起的细胞损伤，恢复细胞功能， 包括暂停早期蛋白质合成、内质网分子伴侣和折叠 在感染等因素刺激下，机体处于严重的应激状 ［４６］ 态，内环境失衡，蛋白合成／降解紊乱，可诱发内 酶的转录激活、内质网相关性降解的诱导 。内 质网膜镶嵌有三种跨膜蛋 白 ＩＲＥ１ （ｉｎｏｓｉｔｏｌ 质网应激反应。轻度适当的内质网应激可清除未折 α ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ １ ）、ＰＥＲＫ ［ｄｏｕｂｌｅｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ 叠蛋白／错误折叠蛋白，提高内质网处理未折叠蛋 α ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＰＫＲ）ｌｉｋｅＥＲｋｉｎａｓｅ］、 白／错误折叠蛋白能力，促进内环境稳定，有效抵 ＡＴＦ６（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６），在正常生理 抗感染危害；而在严重感染，刺激因素过强导致未 状态下，这些蛋白位于内质网腔内的Ｎ末端与内 折叠蛋白／错误折叠蛋白不能及时清除，细胞稳态 质网分子伴侣 ＧＲＰ７８（葡萄糖调节蛋白）结合， 不能及时回复，则内质网应激将激活相关途径诱导 当内质网内聚集的未折叠蛋白与ＧＲＰ７８结合后， 细胞凋亡，影响机体功能。近期研究提示内质网应 将激活这些跨膜蛋白，启动内质网应激下游信号转 激信号转导通路可能在脓毒症的病理生理过程中发 到过程，分别对应ＩＲＥ１通路、ＰＥＲＫ通路、ＡＴＦ６ 挥重要作用。ＣＬＰ脓毒症模型中，内质网应激可以 通路 （图１）。内质网应激可以促进内质网对蓄积 ［８］ 引起脓毒症小鼠淋巴细胞的异常凋亡，Ｍａ等 发 的错误折叠或未折叠蛋白质的处理，有利于维持细 现脓毒症小鼠中存在大量的淋巴细胞凋亡，且伴随 胞的正常功能并使之存活，这些作用既能为受损细 ＧＲＰ７８、ＣＨＯＰ和ＸＢＰ１ｍＲＮＡ升高，说明脓毒症