人内皮式一氧化氮基因G894T多态化与轻度认知功能障碍的关联研究.docVIP

　　人内皮式一氧化氮基因G894T多态化与轻度认知功能障碍的关联研究 第 1 章 引言 随着我国老龄化社会进程加快，老年人健康与疾病问题成为诸学科的研究重点。在老年人疾病谱中，痴呆是一种严重影响老年人健康的常见疾病，该病可导致老年人认知功能与日常生活能力逐渐减退直至完全丧失，给社会家庭带来沉重的负担。据我国（2007）老年记忆障碍宣讲会统计数据显示，我国患老年痴呆的老人已达到 598 万人，约占全世界老年痴呆患者总数的 25%，预计到 2020 年这一数字将上升到 1020 万；2011 年国际阿尔茨海默氏症联合会发布的报告提出全球已有超过 3600 万的老年人患有老年痴呆，预计到 2050 年，全球将有 1.15 亿人会受到该病的困扰。痴呆一旦诊断，治疗往往难以逆转该病的进展，已成为继肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病之后导致老年人死亡的第四大病因。倘若能在痴呆发生前将其有效识别，给予相应的干预，痴呆的发病率将会大大降低。因此，对痴呆早期诊断与干预已成为医学界关注的热点之一。轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）是正常老化向痴呆移行进程中的一个过渡阶段，最早由 Petersen（1999）提出轻度认知功能障碍这一概念，并得到认可、编入疾病分类诊断标准（the 10th edition of the internationalclassification of disease，ICD-10）在临床使用。该障碍的主要表现为单一或者多个认知区域损伤，但日常生活能力基本保持完整。有资料显示，MCI 在人群中的发病率大约为 2.4%～35.88%[2,3]，并且每年约有 10%到 15%的 MCI 患者转化为不同类型的痴呆[4]，主要为阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD），故被大多数学者认为是痴呆前期症状。目前 MCI 的诊断尚停留在临床观察、评估等描述性阶段，缺乏相应的实验室指标，为此对 MCI 的病因及病理机制探讨已成为多数学者的关注热点。 虽然对 MCI 的诊断仍然存在争议，尚无完全统一的诊断标准，但较公认并被业界接受的有以下几种：Peterson、美国 Mayo 神经病研究中心、美国疾病诊断手册第4版、MCI国际工作组与欧洲AD协会的诊断标准等[5-7]。尽管每个诊断标准版本不尽相同，但综合起来，核心内容为：（1）被知情者证实的，有确切记忆障碍或其他认知功能损伤的存在；（2）神经心理检测量表（简易智能状态量表或蒙特利尔认知评估量表、日常生活能力量表、临床痴呆量表、全面衰退量表）提示认知功能有异常但未达到痴呆诊断标准，日常生活能力基本正常；（3）除外躯体疾病、药物、心理等因素引起的脑功能障碍。关于 MCI的早期干预，目前国内外主要采用药物与非药物两种形式[8]。药物治疗以抗胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、钙离子拮抗剂、促神经细胞代谢药物与银杏等中成药等为主，但由于 MCI 患者日常生活能力基本正常，加上药物的副作用等，故患者对治疗依从性较低，在临床应用并不广泛；非药物干预则以认知功能训练[9,10]、针灸疗法[11]与有氧运动等方法为主，这些方法无任何毒副作用，易于被老年人掌握接受，但起效相对缓慢。临床资料显示，绝大多数 MCI 患者临床以 AD 为结局，学者们认为 MCI 与AD 两者之间可能分享共同的病理机制。如：（1）大脑皮质、海马、某些皮质下核团如杏仁核、前脑基底神经核与丘脑中大量beta;-淀粉样蛋白沉积。虽然正常老人大脑中也同样存在beta;-淀粉样蛋白沉积，但数量较 AD 患者少；（2）大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量神经元纤维缠结；（3）海马区与新皮质部位乙酰胆碱含量明显减少，合成乙酰胆碱的乙酰胆碱转移酶活性降低。有学者认为皮质与海马区过量beta;-淀粉样蛋白沉积与 AD 发病有关，这一结论在 MCI 患者尸检中得到证实[12-14]。还有研究也提示 MCI 患者大脑内一些区域beta;-淀粉样蛋白量与AD 患者无明显差异[15-18]。基于上述结论，越来越多的学者把研究焦点集中在beta;-淀粉样蛋白是如何参与 MCI 发病机制方面。新近国外有研究发现，一氧化氮（Nitric Oxide，NO）与一氧化氮合酶（Nitric Oxide Synthase，NOS）、氧化应激损伤参与beta;-淀粉样蛋白沉积的形成，并提出一氧化氮（NO）与一氧化氮合酶（NOS）、氧化应激损伤可能导致患者的认知功能受损[19-26]。 第 2 章 材料与方法 2.1 研究对象 MCI 患者组：于 2012 年 1 月至 2012 年 8 月期间南昌大学第一附属医院心身医学科就诊的记忆力下降 3 个月以上 MCI 患者 116 例。入组标准：（1）符合 MCI 诊断标准；（2）汉族