旋毛虫不同发育时期基因重组蛋白之免疫原性分析及保护性概述.docVIP

　　旋毛虫不同发育时期基因重组蛋白之免疫原性分析及保护性概述 第一篇文献综述 第 1 章 旋毛虫：免疫应答的形成 1.1蠕虫和免疫系统 在进化过程中，寄生蠕虫影响脊椎动物免疫系统，导致被感染宿主产生不同特征的免疫反应。基于病原和宿主之间不断的分子作用，蠕虫已形成不同的逃避和抑制机制，仅对宿主造成轻微的感染性损伤，从而使其可以成功寄生。由寄生蠕虫引起的感染，诱导典型的Th2型免疫反应，以产生高水平的IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、IL-33细胞因子和免疫球蛋白E（IgE）以及嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞的动员为特征。CD4+Th2细胞是这类免疫应答的主要参与者，但不同的非T细胞也有助于为诱导Th2型细胞创造合适的环境[7]。由Th2型细胞引起的免疫反应可抑制Th1型免疫反应，使蠕虫感染的个体对炎症反应及自身免疫性疾病更不易感。蠕虫感染和自身免疫性疾病同时发生的实验模型已经建立，可更好的监控免疫调节过程[8]。宿主-寄生虫相互关系的研究结果表明，蠕虫作为有效的免疫反应调节剂，在某些特定的情况下可被用作治疗工具来预防或抑制炎症反应[9-11]。蠕虫感染诱导的免疫应答的其它特征是调节性免疫细胞及其调节剂的产生，如调节性T细胞（Tregs）、IL-10和TGF-beta;。这一调节性应答可同时抑制Th1和Th2型免疫反应，这也是蠕虫感染可以调控Th2型为主的免疫反应的原因，如过敏反应等[12]。树突状细胞（DCs）是感染性病原体所遇到的第一种免疫细胞，以诱导获得性免疫反应的发生。虽然树突状细胞在递呈Th1型刺激（细菌、原生动物及病毒）及诱导Th1型应答中的作用已被阐明，但是树突状细胞诱导Th2型应答的方式尚不清楚。在Th1型刺激的作用下，树突状细胞完全成熟，MHC II和共刺激分子表达显著上调并提高IL-12的产量[13]。然而，蠕虫抗原刺激树突状细胞诱导产生的活化表型与Th1型刺激诱导的表型相比是不易察觉的[14]。 1.2旋毛虫─生物学感染和免疫反应的极化 旋毛虫是一种可以在宿主骨骼肌中建立长期感染的蠕虫。这种寄生虫在啮齿动物中能够成功地存活直至宿主生命结束，旋毛虫在感染人类后可在宿主体内存活数月甚至数年。不同于某些其它的胞内寄生虫，旋毛虫寄生于宿主肌细胞但并不致死，这也使得它成为最成功的宿主-寄生虫共生病原之一。感染最初发生在生食或半生食感染旋毛虫的肉类之后，肉类经消化后释放的感染性幼虫（L1）经历了一个发育成熟为成虫的过程。生殖期成虫定位于小肠粘膜细胞内。与感染的肌肉期相比，肠期非常短暂，在这一期间，雌虫产生新生幼虫（NBL）。新生幼虫通过循环（血液和淋巴管）分布于宿主中，直到它们最终到达靶组织骨骼肌。新生幼虫侵入横纹肌细胞发育成为感染性L1肌幼虫，这一过程大约需要20天。在寄生虫生活史转化过程中，寄生虫的表皮和排泄-分泌产物（ES）参与急性炎症反应，而随后只有寄生虫排泄-分泌产物与宿主保持分子交互作用。ES产物在多个方面发挥作用：降低入侵肌细胞引起的炎症，调节免疫反应以便同时保护寄生虫和宿主，同时它们参与协调宿主的细胞重塑。后者将导致保姆细胞（旋毛虫肌幼虫的一个免疫庇护所）的形成[20]，也就是说，为了在宿主体内环境中生存，旋毛虫在感染骨骼肌的过程中构建了一个独特的生存场所。它的小龛是由胶原壁和细胞成分构成的包囊所组成。胶原壁为寄生虫提供保护，而细胞成分（由于其功能命名为保姆细胞）则参与新陈代谢，胶原壁和保姆细胞都源于宿主，而不是寄生虫。 第2章寄生蠕虫诱导的免疫应答在兽医学的重要性及其在未来疫苗控制策略中潜在的应用 2.1 肠道寄生线虫诱导的免疫反应 许多不同种类的线虫可感染家畜、马、犬和猫的肠道（GI）系统。然而，到目前为止，大多数实验数据仍主要于小鼠和大鼠的线虫感染模型。这些研究表明，线虫诱导Th2型为主的免疫应答，并增加粘膜肥大细胞和肠道嗜酸性粒细胞的数量。宿主对肠道线虫感染产生的免疫效应以两种不同的方式呈现。首先，线虫在初次感染的特定时间点从宿主的肠道中排出，这种现象被称为自愈并可能涉及宿主天然免疫反应。其次，感染的宿主常常不表现免疫反应，随着感染进行，宿主可能通过线虫有规律不断的刺激从而诱导获得性免疫反应。多年来，线虫诱导免疫反应的相关研究表明，典型的Th2型反应伴随着嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活化并在Th2型细胞因子（如IL-4、IL-5和IL-13）的作用下使浆细胞产生的抗体从IgM转变为IgE和IgG（图1.1）。在90年代初期，首次证明了通过IgE多克隆抗体的抗IL-4依赖性抑制，降低了小鼠对肠道寄生线虫（Heligosomoides polygyrus）感染的抵抗力，因此表明Th2型细胞因子（IL-4）和宿主抵抗力之间具有紧密联系[68]。然而，也有其