李志裕《药物化学》第五章镇静催眠药 1.pptVIP

中枢神经系统药物 （Agents for Central Nervers Systerm） The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 “signal transduction in the nervous system” 2000年诺贝尔生理和医学奖 表彰他们在神经细胞之间信号传递问题上的奠基性工作。他们在慢速神经传递中的科学发现，对理解大脑在正常情况下的工作原理，以及信号出错时引发何种神经和生理疾病，将产生极为重要的作用。 Arvid Carlsson G?teborg University G?teborg, Sweden 1923 - Paul Greengard Rockefeller University New York, NY, USA 1925 - Eric R Kandel Columbia University New York, NY, USA 1929 - 第五章 镇静催眠药和抗癫痫药Sedative-hypnotics and Antiepileptics 简介 （Introduction） 镇静药的作用可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁。 催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物 镇静、催眠和抗焦虑药之间并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用 早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用 不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替 其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等 1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物 50年代后期，合成了一类苯并二氮杂卓化合物，从药理筛选中偶然发现了氯氮卓（利眠宁，Librium） 二. 苯并二氮卓类药物 苯并二氮卓类药物的发现 苯并二氮卓类药物结构特征 一般含有5-苯基1，4-苯并二氮卓母核，A环为苯环 (一)结构分类 他们与地西泮相似的疗效，而副作用低于地西泮，体内消除半衰期比较长，超过100小时 随后研究的劳拉西泮(Lorazepam, 去甲氯羟安定）也是一个体内有较长半衰期，而且安眠作用较强,均无明显的副作用的药物。 2.唑仑类 地西泮的水解反应 镇静、催眠和抗焦虑作用明显增加，对代谢稳定 噁唑仑类 为了减少4,5开环代谢，在4,5位并入四氢噁唑环，得到噁唑仑类药物，这些药物在体外无效，在体内其含氧环可在代谢过程中除去，重新得到4,5双键而产生药效，所以上述药物是前体药物。 3.噁唑仑类 将苯二氮卓的苯环换成噻唑环，仍保留苯二氮卓类的安定作用，如溴替唑仑（Brotizolam）和依替唑仑（Etizolam） (二)苯并二氮卓类药物的构效关系 苯并二氮卓类药物的构效关系 苯并二氮卓类药物的构效关系 苯二氮卓类药物的体内代谢 代谢主要在肝脏进行 主要有去N-甲基； C-3位上羟基化； 苯环酚羟基化； 1，2位开环 氮氧化物还原 苯二氮卓类药物的作用机理 ( Mechanism of Action of Benzodiazepines ) 苯二氮卓类药物的作用机理 ( Mechanism of Action of Benzodiazepines ) GABA是中枢神经系统重要的抑制性神经递质， GABA受体有三种亚性，分别是GABAA 、GABAB、 和GABAC受体。脑内主要是GABA A。 GABA受体是一种糖蛋白，由α、β、γ、δ和ρ五种不同的亚基，围绕组成中空的氯离子通道，与Cl－离子通道相偶联。 当GABA与GABAA受体结合时，可形成GABA-Cl－通道大分子复合物，使Cl－离子通道打开，Cl－离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制了神经元的放电，而产生中枢神经的抑制作用。 代表药物  基本性质 稳定性 鉴别 合成 1，4-苯二氮卓-4-氧化物的合成 1，4-苯二氮卓-2-酮的合成（1） 第二节 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂（Nonbenzodiazepine GABAA Agonists） 一、吡咯酮类( Pyrrolone ) 第三代催眠药 二、咪唑并吡啶类（imidazo pyridine） 唑吡坦在世界各地许多国家,包括美国也在使用。从90年代以来,美国以唑吡坦作为主要的镇静催眠药,已有逐步取代苯二氮艹卓类药物的趋势。 有高度的选择性，对苯二氮杂卓受体（BZR1）的亲和力强于BZR2，半衰期只有2.5小时，作用维持1.6小时， 撤药时没有反弹作用，由于副作用小，对呼吸无抑