李志裕《药物化学》第五章镇静催眠药.pptVIP

水解开环代谢 化学合成 巴比妥类药物的化学稳定性及鉴定 苯巴比妥 基本性质 稳定性 合成 思考题1 为什么巴比妥酸和5-单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用？ 思考题2 试从药物的不稳定性角度思考为什么巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂。 将苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍生物扑米酮（Primidone），对癫痫大发作和精神运动性癫痫都有较好作用,对局部性或皮质性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定效用；对巴比妥类成习惯的患者,可用扑米酮代替。 2、内酰脲类及其同型物 （Acetyl urea） 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类似物苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效作用 大发作首选,小发作无效 细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通透性上起着重要作用，苯妥英稳定细胞膜的作用，可能与其抑制了细胞膜中某些特异蛋白质的磷酸化有关。此外，苯妥英对细胞膜的稳定作用，也与它对阳离子通透性的影响有关。主要是增加钠离子经细胞膜外流或减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或是超极化，提高其兴奋阈值，并限制发作性放电的扩散。 毒性较大，并有致畸形的副作用 磷苯妥英(Fosphenytoin) 磷苯妥英是一个水溶性的苯妥英磷酸酯前药，已发展成苯妥英的替代品。 噁唑烷酮类药物（Oxazolidinediones） 将乙内酰脲类结构中的-NH-以其电子等排体-O-取代 三甲双酮(Trimethadion，7-6)对癫痫小发作有显著疗效 对造血系统毒性大 丁二酰亚胺类药物（Succinimides） 将乙内酰脲类结构中的-NH-以其电子等排体-CH2-取代 丁二酰亚胺类药物（Succinimides） 苯琥胺(Phensuximide,) 乙琥胺(Ethosuximide,) 甲琥胺(Methsuximide) 这类药物对癫痫大发作效果均不佳，主要用于小发作和其它类型的癫痫发作治疗。国内以乙琥胺应用较普遍,效果也最好 三、苯二氮卓类 （Benzodiazepines） 具有镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫，对失神小发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性及运动不能性发作疗效较好。 3、二苯并氮杂卓类 （Dibenzazepines） 卡马西平 (Carbamazepine) 主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作，对失神发作无效 在肝脏内代谢，生成有抗癫痫活性的10,11-环氧卡马西平但此活性代谢产物有一定的副作用和毒性。 奥卡西平 (Oxcarbazepine) 是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。代谢物具有很强的抗癫痫作用，而且血浆浓度高，半衰期可达9个小时。由于奥卡西平不代谢成10，11- 环氧物，所以副作用和不良反应低，毒性小。 4、GABA衍生物 (GABA derivatives) GABA衍生物 对GABA氨基转移酶有不可逆的抑制作用，从而提高脑内GABA浓度而发挥抗惊作用，是治疗指数高、比较安全的一种抗癫痫药。 。 氨己烯酸有一个手性碳原子，（S）-异构体的作用比较强。 GABA衍生物 加巴喷丁 (Gabapentin)作为人工合成 GABA模拟物 ,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅助药治疗部分癫痫发作和继发性全身发作取得较好临床效果。主要优点是同其他 AEDs联合应用无相加的副作用。 GABA衍生物 普罗加比(Progabide)为GABA的前体药物,也是一种拟γ-氨基丁酸药。结构中二苯亚甲基可促使药物向脑内转移，然后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生一有活性的相应酸SL-75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，γ-氨基丁酰胺及γ-氨基丁酸 普罗加比的代谢途径 5、脂肪酸类 (Alkyl acids) 丙戊酸及其衍生物 丙戊酸(Valproic acid, 7-16)和丙戊酸钠(Sodium valproate, 7-17)为广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作 丙戊酰胺(Valpromide, 7-18)是一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性低，对各种癫痫都有效。 6、其他结构类药物（Other Drugs） 按结构类型镇静催眠药分为 巴比妥类药物 （Barbiturates） 苯并二氮卓类药物（Benzodiazepines） 其它杂环类药物 （Other Heterocycles） 磺酰胺类 碳酸酐酶抑制剂。由于对碳酸酐酶的抑制，使脑中钠离子增加，细胞膜的稳定性增加，抑制脑内的异常放电，主要用于控制大发作。 唑尼沙胺（Zonisamide）， 托吡酯（Topiram