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基质金属蛋白酶及颅内病变探究进展【中图分类号】R741【文献标识码】A【文章编号】1673-7555［2007］03-0107-02 基质金属蛋白酶（MMPs）是一组破坏细胞外基质（ECM）的锌和钙依赖型蛋白水解酶。正常情况下体内MMPs含量极微并在机体发育、创伤愈合等生理功能中发挥重要作用，但在病理情况下其过量表达并参与诸如缺血性脑卒中、脑动脉瘤、颅内恶性肿瘤的侵袭和转移以及颅脑损伤等一系列疾病的病理生理过程。因此笔者就中枢神经系统病变中MMPs的研究进展作一综述。 根据MMPs各自特异底物的不同，MMPs家族目前有25个，共分为五大类：胶原酶类MMP-1、8、13、18等；明胶酶类MMP-2和MMP-9；基质溶素类MMP-3、10、11等；膜型基质金属蛋白酶类MMP14、15、16、17、24、25等；其他类MMP-6、7、12、19、26、28等。 MMPs可由血管内皮细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、小胶质细胞以及神经元细胞等以无活性的酶原形式合成，后经纤溶酶、激肽酶等切断N2末端而活化。其合成及活性调控主要发生在三个水平：①基因转录；②酶源激活；③抑制因子。只有在各种病理情况下因MMPs过度表达而TIMP相对不足致使二者的平衡被打破进而参与对ECM的病理破坏过程。 1MMPs与缺血性脑卒中 基础和临床研究均证实缺血性脑卒中常伴MMPs的过度表达。大量表达MMPs可通过降解毛细血管基底膜、介导局部炎症反应进而破坏血脑屏障（BBB）的完整性，而BBB对维持神经组织内环境的稳定至关重要，一旦BBB遭破坏即可引起血管通透性增加和血管源性脑水肿，甚或颅内压增高；相反应用MMPs抑制剂或中和抗体阻断MMPs的病理反应均能减轻血管源性脑水肿和脑梗塞体积。Montaner等［1］运用ELISA检测了39例大脑中动脉急性梗塞病人在卒中发作后12、24和48h血液内MMPs含量变化，并结合美国国立卫生研究院脑卒中评分（NIHSS）进行相关分析，结果发现：MMP-2与NIHSS在任何时间点均无相关性，而MMP-9与NIHSS密切相关，经多元回归分析证实MMP-9是决定NIHSS的惟一相关因素，MMP-9表达水平与脑梗死体积呈正相关。 2MMPs与脑动脉瘤 脑动脉瘤是最常见的脑血管病之一，是造成自发性蛛网膜下腔出血（sSAH）的首位原因。随着人们对颅内动脉瘤发病机制的深入研究，结果发现MMPs尤其是MMP-2和MMP-9与颅内动脉瘤的形成关系极为密切。刘兵［2］等运用免疫组化SP法和RT-PCR检测大鼠血管平滑肌细胞内MMP表达情况，结果发现：正常大鼠动脉平滑肌细胞内有MMP-2和TIMP-1的表达，但未见MMP-9的表达，联合应用细胞因子IL-1和PDGF-B能够诱导MMP-9表达，降解胶原蛋白，结合颅内动脉瘤患者血管壁上有明显的炎性细胞浸润及其分泌的大量细胞因子，因此更有理由认为过量表达的MMP-9参与颅内动脉瘤的发生、发展乃至破裂。 3MMPs与颅内肿瘤 胶质瘤是目前最具挑战性的脑恶性肿瘤之一。其中脑胶质瘤的高度侵袭转移性与肿瘤自身及周围组织分泌的MMPs分别通过降解细胞外基质从而突破基底膜参与肿瘤细胞转移密不可分，此外还有文献报道MMPs的表达水平与胶质瘤患者的预后有关。总之MMPs在颅内肿瘤尤其胶质瘤上的高表达，不仅参与肿瘤的侵袭和转移以及新生血管的形成，而且可以判断肿瘤的级别和预测患者的预后，更为重要的是MMPs将为今后胶质瘤的治疗提供一个靶点。 4MMPs与颅脑损伤 近年来许多研究表明MMPs尤其MMP-9参与了各种脑损伤的继发性病理生理过程。如Mori等运用Western印迹证实ERK在小鼠创伤性脑损伤后表达迅速上调，同时运用明胶酶谱法检测有MMP-9表达升高，给予ERK抑制剂U0126能够显著降低MMP-9表达水平，且伴有脑组织水肿减轻，伤灶体积较生理盐水治疗组亦显著缩小，因此颅脑损伤后采取措施积极阻断MMPs所引发的级联病理反应有极其重要的临床价值。 5MMPs与颅内其他疾病 部分文献报道MMPs亦参与了颅内其他疾病如颅内感染性疾病、老年性痴呆以及血管性痴呆的病理过程。Kieseier等通过注射脑膜炎球菌建立脑膜炎动物模型后发现脑组织标本有MMP-9mRNA表达上调，且伴随有BBB破坏引起EB大量外渗到脑实质以及颅内压升高。有人发现由多发性梗塞和脑小血管病变所致的血管性痴呆与MMP-9关系密切，检测患者脑脊液内MMP-9表达水平较对照组差异显著。 6问题与展望 目前人们对MMPs及所引发疾病的发病机制已进行大量研究，下调MMPs表达水平以及阻断其继发病理过程已在部分动物实验中取得令人鼓舞的结果，但MMPs参与颅内病变的具体机制