心肌缺血-再灌注损伤及心肌细胞凋亡.docVIP

心肌缺血/再灌注损伤及心肌细胞凋亡【摘要】 心肌缺血/再灌注损伤的机制十分复杂。触发和效应阶段是多种成分参与的综合作用结果,各条信号转导途径并非孤立的,而是交叉联系、立体的、错综复杂的调节网络系统。多种不同的通路会聚于线粒体信号通路并被其整合。 【关键词】 心肌缺血/再灌注损伤；心肌细胞凋亡 冠脉供血不能满足心肌对能量的需要时就会发生心肌缺血。一旦缺血存在，心肌组织不仅缺氧和代谢障碍，同时毒性代谢产物蓄积，引起缺血性损伤，如继续发展，则导致心肌死亡。长期来人们认为细胞坏死是这种心肌死亡的唯一方式。近年来，随着检测方法的改进，凋亡研究不断向心血管领域的拓展，目前累积的资料充分表明，心肌细胞同样存在凋亡，细胞凋亡也是缺血性心肌细胞死亡的重要方式之一[1，2]。当前，细胞凋亡是缺血性心脏病研究的崭新的课题，具有重要的理论和潜在的临床应用价值。 1 心肌缺血/再灌注损伤与心肌细胞凋亡的发生机制 1．1 氧自由基 氧自由基(oxygen free radical,OFR )，是氧在还原时接受电子不足所产生的一类具有高度化学反应活性的含氧基团，是机体内氧分子的不完全代谢产物。心肌缺血/再灌注可产生大量的氧自由基。在生理状态下，机体需要不断地产生自由基参与正常代谢过程，多余的自由基可及时地被清除，其产生与清除处于动态平衡；活性氧有很强的氧化活性，可破坏机体氧化/还原动态平衡，造成生物大分子(核酸、蛋白质、脂质)的氧化损伤；凋亡是机体氧化损伤的后果之一[3~5]。 1．2 线粒体损伤与能量代谢障碍 目前研究表明，细胞凋亡的发生与线粒体有关。凋亡过程中线粒体的早期改变是膜通透性变化和转膜电位降低。线粒体是细胞有氧呼吸的基地和供能场所，细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗活性氧化，均有赖于线粒体的功能。细胞发生凋亡时，其线粒体的亚微结构虽基本正常，但其功能已有显著变化，从而造成ATP明显下降。实验证明ATP明显下降可进一步引起一系列代谢异常和紊乱： ①心肌缺血时，随着ATP含量的下降，细胞膜、肌浆网Ca2+-ATP酶活力，以及肌浆网钙摄取能力下降，并且不同阶段心脏依赖能量的Ca2+隔室化机制活性降低使Ca2+内流增加，并激活膜磷酶，使膜磷脂降解为溶血瞵脂，导致缺血性肌挛缩，并在此过程中产生OFR，进一步产生损害作用[6] ；②依赖ATP的细胞膜泵活性降低，膜电位改变，以及心电图ST段改变；③缺血涉及的心肌纤维收缩性降低，部分是由于酸中毒和肌钙蛋白C亲和力降低的缘故，此外，酸中毒又可直接损害细胞的超微结构；④缺血区同非缺血区形成代谢梯度，成为引发恶性心律失常的主要因素之一。最近有观点认为[7] ,能量代谢障碍可造成心肌细胞基因结构及表达的异常，细胞内的ATP水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素。 1．3 钙超载 近年关于Ca2+细胞功能的研究报道很多，认为细胞Ca2+超载是细胞死亡的最后共同通路。缺血期由于Na+-K+-ATP 酶活性降低，造成细胞内Na+超载，后者激活细胞质膜上的Na+-Ca2+交换蛋白, 因而在再灌时随着Na+外移，大量Ca2+进入细胞内，形成细胞内Ca2+超载现象。缺血/再灌注期间，多种因素造成细胞内Ca2+超载，Ca2+作为信号转导系统的第二信使，在细胞凋亡过程中起着重要的作用。缺血及再灌注时钙超载的发生，主要是缺血/再灌注期，高浓度的细胞内Ca2+很容易激活磷脂A2和钙敏感性蛋白酶。磷脂酶A2 和蛋白激酶C的活化可导致花生四烯酸形成，花生四烯酸不仅通过其清洁剂样性能干扰细胞膜，它还是环氧化酶的重要底物。花生四烯酸的活化，可导致前列腺素和血栓素A2 的形成，前列腺素又是OFR产生的底物。磷脂酶C催化磷酸肌醇水解，能产生三磷酸肌醇( IP3 ) 和二酰基甘油(DG) ，前者可动员细胞内Ca2+，后者能激活蛋白激酶C，间接地通过Ca2+通道和Na+/H+交换加剧Ca2+超载[8]。 1．4 细胞因子 细胞因子在体内主要由白细胞、以及其他不同的细胞所分泌的，一类小分子水溶性蛋白质，具有多种细胞调节活性。在心肌缺血/再灌注损伤过程中，IL-1（白细胞介素-1)、 IL-6（白细胞介素-6) 、IL -8（白细胞介素-8）、以及TNF（肿瘤坏死因子) 都参与了心肌缺血/再灌注的损伤的过程。 1．5 中性粒细胞 缺血、再灌注，引起中性粒细胞与内皮细胞的粘附增加，中性粒细胞与血管内皮接触时即被激活，激活的中性粒细胞是一个重要的自由基源，释放OFR等毒性产物，以及破坏性蛋白酶，改变血管的通透性。同时活性氧产生的增加，损伤了内皮细胞和其他细胞；其作用于内皮细胞或粒细胞表面的粘附分子，促进内皮细胞的粘附，而缺氧本身也损伤内皮功能，改变其粘附性，最终导致内皮细胞破损、水肿和功能障