第一章从宏观阐述药物不良反应与杂质基本无关(11内容).docVIP

“勿以杂质论英雄” —— 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见（系列二） the related subsustance is not High technology 谢沐风 上海市食品药品检验所 上海]”后，收到大量同仁来电来函交流。积累一年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供一种更为客观理性的认知，为科学厘清杂质对于药物临床使用的价值与意义呈上绵薄之力，为正确认清本行业高科技的核心与实质献计献策，为将我们的有限资源用到研发关键之处指明方向。 从宏观上解读杂质 杂质与药物不良反应的关系 国内近些年之所以如此专注于杂质研究（尤其是有机杂质）、并逐渐呈现出“面面俱到、尽善尽美”之态势，盖因大部分同仁(1)唯恐漏检了含量超过鉴定限的杂质 和 (2)认为“杂质与药物不良反应息息相关”，所以习惯性地抱有“杂质越小/越少、质量就越高[]、临床不良反应发生几率可能就会越小/越少”的观点，进而在进行杂质研究与控制时陷入到“精益求精、追求完美”的学术思维窠臼中。 殊不知：药物不良反应与杂质的关联性并非想象得那样密切、甚至是基本无关！在ICH于2002年9月12日颁布的《疗效--M4E(R1) 人用药品注册的通用技术文档：模块2的临床回顾和临床概述与模块5：临床研究报告》中有如下阐述[]，原文如下： .1.1 Common Adverse Events（常见不良事件） It is usually useful to examine more closely the more common adverse events that seem to be drug related (e.g., those that show that a dose response and/or a clear difference between drug and placebo rates) for relationship to relevant factors, including: 对看起来与药物有关的较常见的不良反应（例如，显示出剂量-效应和/或药物和安慰剂组发生率明显差异的事件），应对下列相关因素给予更多关注。这些因素包括： Dosage（剂量）； mg/kg or mg/m2 dose（单位剂量）； dose regimen（给药方案）； duration of treatment（疗程）； total dose（总剂量）； demographic characteristics such as age, sex, race （人口统计学特征，例如，年龄，性别，种族）； concomitant medication use（联合用药）； other baseline features such as renal status（其他基础特征，如肾功能状态）； efficacy outcomes（效能特性）； drug concentration, where available（药物浓度）. 由此可见，药物不良反应主要与主成分的不合理使用和患者个人体质差异相关，与杂质根本无关。下面以不同给药方式予以解读…… 口服给药 此种给药方式使得药物在进入人体血液循环系统过程中具备了最为“坚固的消化道屏障”，所以这是一种最为安全的给药方式，适量的杂质几乎不会带来任何安全性问题，临床不良反应多为药物自身引起：因为“是药三分毒”，药物是把“双刃剑”，当用法用量不当、超出安全用药浓度上限时，将对人体带来伤害、产生不良反应[]（如治疗窗狭窄药物就常发生此情形）；这些不良反应均是主成分所为、而非杂质所为。 而目前我国此类药物的主要问题是：部分仿制药质量与原研药存在较大差距[]，主要表现为对于各种患者体内生物利用度的差距、临床上成为了安全无效的药物[]；而生物利用度又与体外溶出行为密切相关[]。国家总局自2008年起开展“国家药品评价性抽验”工作至今[,]，已发现国内已上市的部分口服固体制剂体外多条溶出曲线与原研制剂具有显著性差异[,]，这也为临床差距提供了强有力佐证。所以，两者差距绝非杂质差距。 至于少量杂质会阻碍药物靶点/结合点、影响药物有效性的观点，本人认为这是没有根据的臆断。 静脉滴注给药 很多同仁认为，静脉滴注给药方式已无生物利用度问题，此时不良反应与杂质密切相关，故应着重关注、甚至“穷追不舍”。其实这种认知是偏颇的，解读如下： 此种给药方式使得“外来物质（包括葡萄糖注射液、氯化钠注射液、100%主成分、少量杂质、少量辅料、微量颗粒等）”在进入封闭的血液循环系统过程中没有任何屏障，此时人体必然产生应激反应，所呈现出的不良反应强弱和患者身体机能与主成分自身毒性/用法用量息息相关，与杂质基本无关。