化学在医学上的应用.pdf

化学在医学上的应用 一、组合化学在医药开发上的应用 目前市面上合法贩售的药物超过万种，却只能治疗五百种疾病，还不到目前 疾病种类的百分之一，也就是说在药物的开发上，仍然有很漫长的路要走。 另 一方面，长期药物滥用，导致疾病的治疗更加棘手，所以医学技术的增进及新药 开发的需求，也因此更加迫切。 传统药物的研发过程很漫长且繁琐，最初新药的试验品是自然界的化学物 质，或是各种的合成化合物，从这些数目庞大的化合物中选出有价值的化合物。 因此，为了能够快速研发出新药物，科学家必须设法在短时间内更有效率合成出 大量的化合物。 研发人员必须能很快制造出数百万结构相似、且具多样性的化 合物分子，并完成筛选的工作。 组合化学（ Combinatorial Chemistry ）正好符 合这样的需求，就是快速研发出新药物。 （一）组合化学的概念与起源 组合化学的概念 ：由有机、无机的构筑分子，用所有可能的排列组合方式 来进行化学合成反应，快速地得到数目庞大且具多样性的的产物── 分子库。利 用简单的组合概念来制造可提供筛选的分子库。 使用的构筑分子数目增加，组 合的数目就会快速地攀升。 可以快速地提供临床测试用的药物，且花费的人力、 物力也将减少很多。 技术开发最初是建立在固相合成上，并且首先应用于胜肽的合成 。1902 年 的诺贝尔化学奖得主Emil H. Fischer 首先利用化学方法合成出一段简单的胜肽。 由于这些合成反应都还局限在溶液相中进行，所以实验很费时，产率也很低。 1959 年，美国 Robert B. Merrifield 利用共价键结合的方式，将所要合成的胜 肽连接在固体小珠粒上，就可以只用简单的过滤方式来去除过剩的反应物及副产 物，而不需要额外进行分离纯化的操作，可达到自动化合成的目标，称为固相胜 肽合成法。Robert B. Merrifield 本人也因此在 1984 年荣获诺贝尔化学奖。 真正的组合化学是在 1984 年由盖尔森提出。他们利用上述之固相合成法， 以排列组合的方式，合成出由各种胺基酸做为构筑分子的胜肽分子库。自此组合 化学的技术很快地受到重视及采用。 （二）组合化学的实验步骤 合成→检测→筛选→鉴定→再确认。其中又以分子库的合成及筛选较为重 要。 1、组合化学－分子库的合成 分为“分配－混合式合成法”与“平行式合成法”。 前者所得到的产物是混 合在一起的，而后者可获得个别的产物。 分配－混合式合成法能在短时间内获得最大数目的分子库 ，而且可搭配辅 助的高解析度分析方法筛选出所需的产物，并推测出产物的构筑组块及其原来的 合成路径。 平行式合成法将所有化合物都同步进行制备，将一系列的胜肽同步连接于各 个探针上。合成后，即可将特定胺基酸接合于特定的探针上，并依照不同胺基酸 的顺序来做编排。平行合成法所得到的每一个反应槽中的胜肽，将只具有单一且 特定之胺基酸序列。优点是可以得到单一的产物且产物结构鉴定简单 ，缺点是 分子库的大小受限于反应槽的数目 ，因此，所合成的分子数目将有所局限。 二、化学治疗 化学治疗（简称化疗）是使用药物来治疗疾病，尤其是癌症的治疗。专门杀 死残余的癌细胞，具有辅助性， 阻断细胞分裂的机制以抑制癌细胞的生长 ，如 有的药物可以抑制去氧核糖核酸的复制。 化疗药物一般都不专一，也会同时杀死进行细胞分裂的正常细胞，全身都会 受到影响。 （一）化疗的历史 第二次世界大战后期，美国运送化学武器氮芥的船被德国人击沉，毒性外泄 使部份人死亡，其特点是严重的骨髓抑制，有人开始用于治疗白血病，但未见效。 后来有人用于治疗淋巴瘤取得惊人疗效，被认为是近代肿瘤化疗的开端。直到 1957 年合成了磷酸胺、氟尿嘧啶，对有些肿瘤有一定的疗效，化疗受到更广泛 的重视。 70年代顺铂和阿霉素当作化疗药物，疗效进一步提高。 人们把化疗当成追求根治，虽然迄今还未能治愈多数晚期肿瘤，但根治的概 念已被普遍接受。 （二）一种抗癌新药：砒霜（三氧化二砷） 砒霜具有强烈毒性，东方医学运用砒霜已有好几千年的历史，但没人会想到 可以用来当作化疗的药物。近年来，发现可用来治疗罕见的急性前骨髓细胞白血 病，证实毒药也可能是救命良药。砒霜不只对白血病具有疗效，对于子宫颈癌也 有不