C-Met及非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂关系.doc

C-Met及非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂关系[关键词] 非小细胞肺癌； 表皮生长因子； 受体酪氨酸激酶抑制剂 [中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1005-0515（2012）-01-054-01 非小细胞肺癌(non-small-celllungcancerNSCLC)是美国肿瘤相关死亡中的第一死因。每年，仅美国就有超过14万的人被诊断为NSCLC。全世界被诊断为NSCLC的患者估计超过100万。在我国，肺癌的发病率与死亡率已居恶性肿瘤的首位，65％的肺癌患者在诊断明确时已为Ⅲ至Ⅳ期，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80％以上。我国肺癌五年生存率仅在8-10％近年来，涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI，如吉非替尼和厄洛替尼)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的各类研究层见叠出，证据亦越来越多。多种指南推荐的TKI治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二线、三线治疗和一线治疗甚至维持治疗，由此推断较大比例的晚期NSCLC患者在治疗过程中的某个阶段必然会接受EGFR-TKI治疗。但是，无论近期疗效如何,最终患者都会不可避免地出现对TKI的耐药。Engelman等通过多年的研究已经证明C-Met基因扩增是非小细胞肺癌对EGFR-TKI产生耐药的主要机制之一,一系列研究已经发现了EGFR-TKI耐药的机制。 1 天然耐药 天然耐药目前集中在K-ras突变的研究上。该基因突变的病人天然对EGFR靶向治疗耐药，预后不良,可发生在l5％-30％的NSCLC病人身上，这些人往往有吸烟史。目前普遍认为K-ras突变最常见的种类是G12V(第l2位点Val取代了Gly)，占EGFR-TKI治疗耐药原因的8.2％。当RAS基因在密码子12，13，61上发生氨基酸点突变时，GTP酶活性受到损害，激活RAS信号通路，引起下游信号的传导。KRAS突变在肺癌中97％的突变集中于密码子12和13。KRAS的转换突变(G-A)在非吸烟者中较常见。而颠换突变(G-T或G-C)在有吸烟史的患者中更普遍。 2 获得性耐药 现今已发现了两种被认为是获得性耐药的机制。EGFR基因的继发性突变―20外显子的T790M突变以及原癌基因MET的扩增。ChenHJ,MokTS等人为了研究NSCLC中T790M突变的临床病理和分子特征以及C-Met基因扩增与EGFR-TKI耐药的关系进行了实验研究。研究对象为非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的29名患者的肿瘤标本，53名术后TKI初治的NSCLC患者的肿瘤标本。对表皮生长因子受体外显子19，20，21突变进行了分析，确定了C-Met基因拷贝数。在53名TKI初治的患者中没有发现表皮生长因子受体T790M外显子20的突变，但是在29名对TKI耐药的患者中T790M的突变率为48.3%(14/29)，C-Met基因在TKI初治者中的扩增率为3.8%(2/53)，而在对TKI耐药的患者中其扩增率高达17.2%(5/29)。大多数T790M突变发生在非吸烟，腺癌患者中。在野生型EGFR中，T790M突变患者的中位生存期和总生存期分别为9.6个月和12.6个月。C-Met基因扩增患者的中位生存期和总生存期分别为4.1个月和8个月。这些结果表明EGFRT790M突变和C-Met基因扩增主要发生在对EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者中。C-Met基因是非小细胞肺癌的预后因素之一，C-Met基因高表达则预后不佳。 2.1 MET在RNA水平的表达 SiRNA能够有效的抑制MET蛋白的表达。Cassinelli等人研究了SiRNA和TKIRPI-1在人类肺癌细胞株H460和N592中的作用，发现经SiRNA和酪氨酸激酶抑制剂RPI-1治疗的细胞表现了MET的负性调节作用，HGF下流信号受到抑制，降低了血管内皮生长因子(VEGF)和B-FGF的表达，生长和侵袭力。在NSCLC中SiRNA抑制了MET蛋白表达的MET基因和肿瘤细胞生长，降低AKI和P44/42丝裂原活化蛋白激酶的表达和HGF的入侵，并且增加了肿瘤细胞凋亡。 2.2 MET在蛋白质水平的表达 ShimamuraT等人研究表明热休克蛋白HSP90在肿瘤细胞中被激活并且可以稳定细胞蛋白酪氨酸激酶，所以HSP90抑制剂可以作为肺癌的一个新的治疗策略，格尔德霉素或茴香霉素可以抑制热休克蛋白HSP90，格尔德霉素可以下调MET蛋白的表达。 2.2.1 配体-受体的竞争性抑制 一旦成熟的MET蛋白定位在细胞膜上，可以通过多种途径与HGF相互作用。其中最重要的是竞争性抑制HGF配体，或防止成熟的HGF配体产生。HGF/NK的N端有一个发夹样结构，α链有4个变异的kringle结构域包括NK1-NK4