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原虫诱导程序化细胞死亡机制探究进展文章编号：1009-5519（2008）07-1007-03 中图分类号：R38 文献标识码：A 程序化细胞死亡（Programmed cell death，PCD）是一种可以去除受寄生虫感染的细胞的机制，然而在宿主细胞中寄生虫又可以诱导或者抑制宿主细胞的凋亡。近些年来发现原虫也会发生程序化细胞死亡，也就是说在经受多种刺激后原虫也会有自杀的表现。本文重点对比几种原虫在宿主细胞程序化死亡过程中的机制。 1 程序化细胞死亡 PCD是受遗传控制的主动过程，被证实广泛存在于所有已知的多细胞机体中，以及越来越多的单细胞真核生物之中。本文着重讨论最常见的PCD：凋亡（PCD I 型）和自噬（PCD II 型），虽然凋亡与自噬的细胞表型非常相似，但是在生化过程及形态上有着显著的不同。 凋亡是多细胞机体中最主要的PCD形式，它在维持正常的生长发育和内环境稳态的过程中起作用，而且也能保护机体免受细菌、病毒、寄生虫的感染[1]，不仅如此，还能阻止癌症的发展。凋亡相关的清除作用对清除不需要的细胞非常有效，并且可以将炎症的过程控制在起始阶段。 触发凋亡即可以通过外部通路（死亡受体），也可以通过内部通路（线粒体或者诱导应激）。两者的共同部分是，半胱天冬酶（caspase）家族蛋白激酶的激活导致的细胞解体。凋亡过程的核心表现是Caspase介导蛋白的级联反应，因此从反应开始就必须适当调控。在调节因子中，B-cell lymphoma 2 (Bcl-2)蛋白家族和肿瘤抑制蛋白p53是最为重要的[2]。 凋亡的最后阶段伴随着独特的形态学和生化的改变，包括细胞收缩、膜泡形成、质膜通透性改变、磷脂酰丝氨酸的暴露、线粒体完整性丧失、染色质凝聚、特征DNA断裂和蛋白质裂解。 在受到触发的最初几个小时内，普遍地发现凋亡是用来去除不需要的细胞的方式。除此之外，细胞还可以进行一种延时的自噬形式的死亡。自噬最早发现于真核细胞中，是一种由于缺乏养料和缺氧应激引起的援救机制[3]。有限的消化细胞中的物质和细胞器，可以帮助细胞提供能量，并且维持其存活数日，然而，如果情况没有改善，自身消化继续进行就会最终导致自噬形式的细胞死亡[3]。在癌症细胞中其对凋亡具有抵抗性，可是自噬仍然可以被诱发。 2 单细胞寄生生物中的PCD 对于多细胞生物而言，PCD的实质是在发育、环境稳定、防御等方面起作用。然而，在单细胞生物将导致整个机体的死亡。以目的论的观点来看，这是毫无意义的，因为很难理解自杀对生物有何好处。 然而越来越多的证据表明单细胞生物中有PCD的发生。到目前为止，有报道在至少13种单细胞真核物种中发生着形式多样的PCD，这些物种分属于6种不同的生物系统树分支，包括非寄生生物和寄生生物。在寄生生物中，PCD在动基体目原生动物寄生虫中有报道，如锥虫[4]和利什曼原虫[5]、贾第鞭毛虫[6]、人酵母菌[7]、阴道毛滴虫[8]、恶性疟原虫[9]。 现在发现单细胞生物可以组织他们自身成为一个总体，在这总体中发生着细胞间通讯。因此，在多细胞生物和单细胞生物间的界限并没有以往认为的那么分明[10，11]。寄生虫都会在一特定的位置，因为常常发现感染宿主的一个群体仅仅是一个或少数几个个体，并且大多数导致感染的群体表现高度一致的遗传信息。即使一小群体死亡，它的遗传信息也会被遗传相近的同胞传播。由于受到发展扩张的压力一个宿主体内的寄生虫会全部死亡，过早地导致宿主的死亡或损伤，这对于宿主体内全部寄生群体是灾难性的，甚至包括那些复制占优势的群体。这种发展的概况可能可以解释一些观察到的单细胞寄生虫PCD相关的现象。 3 寄生虫介导宿主细胞死亡的规律 众所周知，在某些条件下原虫调节和控制宿主细胞凋亡以确保自身能够在宿主中存活。抑制的强度和凋亡的促进作用在不同种类的寄生虫以及不同宿主细胞中表现不同。一些寄生虫可以调整细胞的凋亡路径，以应付全身的抗寄生虫免疫。在免疫系统的细胞中触发细胞凋亡不仅可以协助寄生虫存活，以及在有免疫活性的细胞中继续发展，也会保护宿主细胞免受无法抵抗的免疫病理反应的损害。 4 宿主细胞死亡的诱导 4.1 动基体目：T. cruzi是一种典型的细胞内寄生虫，其具有增强、诱导、抑制宿主细胞凋亡的潜能。很显然，在T、B淋巴细胞和巨噬细胞中凋亡的诱导是为了逃避宿主免疫系统的作用[12]。 实验发现将T.cruzi寄生虫感染的巨噬细胞和凋亡的T细胞共同培养，会导致细胞内寄生虫的复制增加。其中巨噬细胞释放前列腺素E2和肿瘤生长因子β，这两种物质会减弱炎症应答反应，增加鸟氨酸脱羧酶的活性和产量，从而促进寄生虫的复制[13]。在利什曼原虫属感染期间，FAS-FAS配体复合物和肿瘤坏死因子