抗肥胖药物发展现状及探究进展.doc

抗肥胖药物发展现状及探究进展摘 要 肥胖已成为全球性的重要公共卫生问题之一。不过，尽管肥胖流行且会带来一系列的健康相关疾病风险，但现可供患者选择的抗肥胖药物却仅主要有盐酸芬特明、盐酸安非拉酮和奥利司他这3个，远远不能满足临床的需要。为此，制药公司正在积极致力研究与开发新的抗肥胖药物，以期能够更安全、更有效地治疗肥胖并减少肥胖相关疾病风险。其中，劳卡色林和盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂已在美国提出新药上市申请，很可能在2011年内获得美国FDA的批准，进而在为肥胖患者提供新的治疗选择的同时，进一步推动抗肥胖药物的研究与开发。 关键词抗肥胖药物 盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂 劳卡色林 盐酸芬特明-托吡酯复合片剂 奥利司他 中图分类号：R971.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)06-0304-04 主要由于生活方式和饮食结构的改变，超重和肥胖者的比例持续上升。肥胖会带来一系列的健康隐患、特别是导致发生心血管和代谢性疾病[1]，故已成为全球重要公共卫生问题之一。不过，相对于超重和肥胖的流行，现可供选择的抗肥胖药物不仅数量少，且还存在疗效有限（通常在开始治疗后的前6个月内减重作用明显并会在此后达到一个最大减重值）、长期安全性数据缺乏和停药后体重易反弹等缺陷。因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全的抗肥胖药物。 1现有抗肥胖药物 自盐酸列莫那班（rimonabant hydrochloride/Acomplia）因精神神经系统副反应和盐酸西布曲明（sibutramine hydrochloride/Meridia）因心血管疾病风险分别于2008年10月和2010年10月退出市场后，目前在全球范围内正式获准临床应用的抗肥胖药物仅主要余下两个去甲肾上腺素能药物盐酸芬特明（phentermine hydrochloride）和盐酸安非拉酮（diethylpropion hydrochloride）及一个脂酶抑制剂奥利司他（orlistat/Xenical, Alli）这3个药物。 1.1盐酸芬特明 盐酸芬特明于上世纪70年代初上市，在美国被批准用于短期（≤12周）治疗肥胖症，为美国目前处方量最高的一个抗肥胖药物。盐酸芬特明属去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素（涉及调控食欲的神经递质之一），由此产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[2]。盐酸芬特明的药理作用可持续约12 h，故应每日早上服用。当在控制饮食和加强运动的基础上用药时，盐酸芬特明能较安慰剂最多平均减重3.6 kg[3]。 盐酸芬特明的常见副反应包括应激性、神经过敏、不宁静、口干、失眠、便秘和头痛。盐酸芬特明也与高血压、心动过速和心悸有关，故不可用于有心血管疾病或显著高血压的肥胖人群，同时须注意监测血压。 1.2盐酸安非拉酮 盐酸安非拉酮也属去甲肾上腺素能药物，作用机制与盐酸芬特明相似，是经促使释放去甲肾上腺素和多巴胺并抑制这两神经递质的再摄取而产生抑制食欲和诱导饱腹感效应的[2]。盐酸安非拉酮一般以缓释制剂销售，在美国亦仅被批准用于短期治疗肥胖症。 一项近期完成的临床研究显示，肥胖患者经分别服用盐酸安非拉酮或安慰剂治疗6个月，结果两组患者对基线的平均减重幅度分别为9.8%和3.2%（P＜0.000 1）；继续治疗至1年，盐酸安非拉酮组患者对基线的平均减重幅度为10.6%[4]。盐酸安非拉酮的最常见副反应是口干和失眠。 1.3奥利司他 奥利司他于1998年首次上市，是迄今在全球范围内获得批准的唯一一个胃肠道和胰腺脂酶抑制剂，也是迄今在美国被批准可以长期（＞6个月）治疗肥胖症的唯一一个抗肥胖药物。奥利司他能在胃肠道中与胃和胰脂酶结合，由此阻止这些酶将膳食脂肪水解成可吸收的游离脂肪酸，而未水解的脂肪则会与胆固醇和脂溶性维生素一起随粪排泄。当与膳食同服时，奥利司他能够阻止约30%的膳食脂肪的吸收[2]。 一项对11项奥利司他随机、对照临床试验的荟萃分析显示，服用奥利司他治疗的超重和肥胖患者能较服用安慰剂者多减重2.9 kg（对基线的减重幅度为2.9%）[5]。此外，与安慰剂相比，服用奥利司他治疗也能降低肥胖的糖尿病患者的腰围、体质指数、血压以及空腹血糖和糖化血红蛋白A1C水平，降低超重和肥胖患者的血中总胆固醇及低密度和高密度脂蛋白胆固醇的浓度。 奥利司他的副反应较为常见，影响到15%～30%的患者且被某些患者认为是令人厌恶和不能接受的，具体症状包括皮脂溢、肠胃胀气、便急、便失禁和油样便等。奥利司他亦会干扰脂溶性维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的吸收，故奥利司他治疗患者应通过服用多种维生素复合制剂补充这些维生素（在服用奥利司他前或后至少2 h服用）