类风湿关节炎及下丘脑-垂体-肾上腺轴关系探究概况.docVIP

类风湿关节炎及下丘脑-垂体-肾上腺轴关系探究概况[摘要]下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）系统在类风湿关节炎(RA)发病及其治疗过程中的作用逐渐受到风湿病学者的重视，本文就RA与糖皮质激素（GC）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的关系进行综述，可资临床借鉴。 [关键词]类风湿关节炎；下丘脑-垂体-肾上腺轴系统；糖皮质激素；促肾上腺皮质激素；促肾上腺皮质激素释放激素 [中图分类号]R593[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）05（c）-011-02 RA是一种慢性自身免疫性疾病，其特点是关节滑膜的慢性炎症、软骨吸收、骨质破坏和骨纤维化，其治疗多以免疫抑制和非甾体消炎药物为主，GC类药物即为常用的治疗手段。对HPAA在RA发病机制中的作用伴随着近年来神经内分泌学的进展而越来越受到重视[1]。HPAA是人体内分泌系统的重要组成部分，它的主要调节物质有肾上腺皮质分泌的GC、垂体分泌的ACTH、下丘脑分泌的CRH，主要功能是调节蛋白质、糖、脂肪三大营养物质及水盐代谢，它与中枢神经系统、免疫系统一起构成复杂精细的内分泌-神经-免疫网络，共同协调机体的功能，维护内环境稳定，本文主要讨论RA与HPAA系统的关系。 肾上腺皮质的GC受腺垂体内促肾上腺皮质细胞分泌的ACTH刺激而产生;而促肾上腺皮质细胞又是下丘脑室旁核小细胞神经元合成和分泌的，通过下丘脑-垂体门脉循环转运的CRH控制，此外,在许多方面(包括CRH和ACTH的分泌以及对应激的应答)海马均抑制HPAA的活性。另一方面, GC又分别负反馈作用于垂体和下丘脑(长反馈)，促进海马对下丘脑的抑制,ACTH也反馈抑制下丘脑(短反馈),从而构成所谓的HPAA[2]。 1 RA与GC 与正常人或其他疾病患者一样,RA患者HPAA激素分泌亦存在昼夜节律变化特征，但这一特征在RA患者显得更为重要，因为研究表明RA患者关节僵硬、手的握力、外周血中中性粒细胞计数、补体活性等指标也存在着昼夜节律变化。Harkness[3]等在1982年即发现RA患者血浆皮质醇含量存在昼夜节律,皮质醇含量的高峰在上午8:00~9:00,他们将皮质醇昼夜变化曲线与关节僵硬和手握力曲线进行对比发现疾病的活动程度与血浆皮质醇水平具有明显联系,国外一些学者进一步研究RA患者血浆皮质醇昼夜节律,发现血浆皮质醇水平的算术平均值与疾病活动呈高度相关性,同时发现严重的RA患者血浆皮质醇水平变化已失去了昼夜节律,而在轻中型患者中虽然存在节律变化,但与健康人相比其血浆皮质醇水平最高和最低水平出现时间有所提前。Cutolo[4]等认为,未经GC治疗的RA患者在持续的炎症反应中,可的松分泌水平下降可以被认为是相对的肾上腺功能不足,同时伴有血清IL26的升高[5]。 荷兰莱顿大学Roel.Derijk博士发表报告指出α-糖皮质激素受体变异与RA有关。Wilder[6]提出HPAA与炎症性疾病的发生和持续性发展有关。RA患者对激素的需要量要比自身分泌量大4~5倍，可能是由于可的松在体内分解加速和组织的需要量增加[7]，所以需要外源的给予GC，但GC是一把“双刃箭”，长期的外源给予通过负反馈作用可使肾上腺皮质萎缩。GC 对RA治疗作用的争论持续了几十年。自1948 年GC 首次用以治疗RA以来，至今已有50余年，在临床实践中，GC 表现出无以伦比的改善 RA症状的能力，使临床医师争先恐后地大量应用 GC 治疗RA。人们很快意识到长期使用20～40 mg/d 剂量的泼尼松可引起严重的不良反应，使得 GC对 RA 治疗作用的研究一度停滞不前，直到 20 世纪80年代，GC 在治疗RA中的作用才被重新评价[8]。小量激素可使RA症状减轻，缓解骨破坏的发展。虽然皮质类固醇并不能治愈RA，但是人们对于激素的异常分泌在RA发生和发展过程中的影响仍做着不懈的研究。 2 RA与ACTH Hall[9]等发现,未经治疗的RA患者ACTH水平比健康对照组约高5倍,血及尿皮质醇则无改变，提示RA患者肾上腺皮质对ACTH的应答功能受损,原因可能是RA患者确实对ACTH的应答有缺陷,也可能是机体存在ACTH的抑制因子,肾上腺皮质中ACTH受体密度的改变,或者可能存在ACTH受体自身抗体等[1]。 RA患者ACTH的变化:较早期的研究表明，RA患者接受ACTH刺激后，尿中GC代谢产物减少，Cash[10]等发现RA患者ACTH基础水平增加，当给予患者应用羊促肾上腺皮质激素释放因子后，皮质醇和ACTH减少,但这些患者正在接受低剂量GC治疗。另外,非甾体抗炎药(NSAID)可显著降低血浆ACTH水平，Hall[9]等发现，未经治疗的RA患者其血浆ACTH水平比接受NSA