载脂蛋白E基因多态性及神经系统疾病关系探究进展.docVIP

载脂蛋白E基因多态性及神经系统疾病关系探究进展【摘要】载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是人体血浆中广泛存在重要载脂蛋白之一，具有与脂质和受体结合的功能，在脂质代谢、维持胆固醇平衡中起到关键作用，同时也参与神经系统的正常发育生长过程及其损伤后修复。近年来相关研究发现，ApoE基因多态性可能与Alzheimer病、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、多发性硬化、帕金森病、精神分裂症、脊髓损伤有着密切的关联性。本文将对近年来国内外专家学者对ApoE基因多态性与神经系统疾病关系的研究进展作一简要综述，阐述ApoE基因多态性的作用，对这些疾病的诊断与治疗有重要的意义。 【关键词】载脂蛋白 E；基因多态性；Alzheimer病；脑卒中；多发性硬化；帕金森病；精神分裂症；脊髓损伤 载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE) 是一种多态性蛋白，含精氨酸较多，并且也是一种糖蛋白[1]。首先由Shore等人从正常人的极低密度脂蛋白 ( very low density lipoprotein, VLDL ) 中发现的[2]，ApoE主要存在于VLDL、乳糜微粒 ( chylomicron, CM)及 CM残基和某些高密度脂蛋白亚型中，是低密度脂蛋白 ( low density lipoprotein, LDL )受体、VLDL受体和 LDL受体相关蛋白等的配体，主要在肝脏和大脑中合成 ,在中枢神经系统（CNS）主要是由星形胶质细胞所产生 ,在周围神经系统中主要通过巨噬细胞合成。ApoE可通过调节胆固醇及其脂类物质的储存和再分布，并且影响血浆脂蛋白的代谢 ,同时参与组织修复、抑制血小板聚集，具有免疫调节和抑制细胞增殖以及老年性痴呆的病理生理过程 ,在神经系统的正常生长过程及损伤后的修复中发挥作用[3] 。本文将ApoE基因多态性与神经系统疾病的关系予以综述。 1ApoE基因多态性 Utermann等于1975年首先观察到ApoE的多态性，并且利用等电聚焦电泳和SDS可以确认ApoE的多态性[4]，其后又被直接检测的cDNA序列所证实。ApoE有三种构体（isoform）ε2、ε3和ε4。有的人只含有一种主要异构体，即为纯合子；另一些人可含两种主要异构体，即为杂合子。1981年Zannis根据ApoE表型提出ApoE基因模型，认为ApoE的合成是由位于一个基因位点上的三个等位基因所控制，即ε2、ε3和ε4，每一个等位基因对应于一个主要异构体产生三种纯合子（ε2/2，ε3/3，ε4/4）和三种杂合子（ε2/3，ε2/4，ε3/4）共六种常见表型，另外还有极少见的异构体。由此可见，人群中一般可有六种不同的表型（phenotype）。通常认为，次要异构体是由主要异构体翻译后，经唾液酸糖化修饰后转变而来。其中，ApoE3/3型又称野生型。ApoE的氨基酸序列的112位和158位两种氨基酸残基即精氨酸（Arg）和半胱氨酸（Cys）的交换决定了异构体的种类。ApoEε4在这两个位置上都是Arg；ApoEε2都是Cys；112位为Cys和158位是Arg者为ApoEε3异构体，在人群中，基因频率分布最高的是ApoEε3，ApoEε3/3表型分布约为70%[5]。 2ApoE基因多态性与神经系统疾病的关系 2.1ApoE基因多态性与Alzheimer病 Alzheimer病（Alzheimers disease,AD）在中枢神经系统( central nervous system, CNS)的病理学主要特征为尸检可见患者脑组织内出现细胞外的ADβ-淀粉样蛋白(-βamyloid,Aβ)老年斑及细胞内的神经原纤维缠结(neuro-fibrillary tangles,NFT)形成。并且患者大脑皮质Aβ老年斑和NFT的形成是诊断AD的金标准[6]。ApoEε4等位基因于10余年前已被众多研究确立为AD的危险因素[7]，且有研究表明，ApoE基因频率和表现型具有种族和地域的差异性。携带 ApoEε4等位基因患者AD的危险性增加却发病趋于年轻化，纯合子和杂合子不存在明显差异性，AD存在的危险性都将有所增加[8]。从而认为ApoEε4等位基因可能是 AD的危险因素，同时研究证实在基因型方面AD患者所携带的ε4等位基因的主要形式为 ε3／4杂合子型 ，而不是 ε4／4纯合子型。有关研究表明，亚洲的AD患者 ApoEε4等位基因出现的频率较多数欧洲和北美人低。且ApoEε4 是散发性AD和晚发家族性AD的主要危险因子，所以ApoE基因测试可以作为AD的辅助诊断，对于无症状的晚发型AD人群评估其发生率尤为适用[9]。 2.2 ApoE基因多态性与缺血性脑卒中 普遍研究认为，脑动脉粥样硬化是缺血性脑卒