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鼻腔药物转运系统的研究进展 摘要：鼻腔给药是一种极具潜力的新型药物转运系统。本文对适用于鼻腔给药的药物进行了 介绍，并对鼻腔药物转运系统中所使用的药物吸收促进剂、生物粘附材料、研究方法等进行 了综述。 关键词：鼻腔给药；吸收促进剂；生物粘附材料 口服给药是大多数治疗药物的首选给药方式，但是，许多药物在进入体循环之前就被降解， 包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等。这些因素导致药物的生物利用度降低、作用时间 短。近年来，研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度高于口服给药。尤其是随着生物技术 的进展，越来越多的生化药物（蛋白质和多肽类药物）被用于治疗各种疾病，而这些药物一 般不能采取口服给药，甚至有部分不宜采用非肠道途径进行长期治疗。因此，越来越多的制 剂专家把注意力转向鼻腔给药系统，鼻腔给药具有以下一些特点：1.无胃肠道降解作用；2. 无肝脏首过效应；3.药物吸收迅速，给药后起效时间快；4.大分子药物的生物利用度可以通 过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；5.小分子药物尤其适用于鼻腔给药；6. 药物吸收 后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；7. 胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；8.患者顺 应性好，特别适用于需进行长期治疗的病人。 1. 用于全身治疗的鼻腔药物转运系统 通过鼻腔给药而发挥全身作用的药物主要有：舒马曲坦、胰岛素、肼酞嗪(hydralazine)、普 奈洛尔[1]、布托啡诺(butophanol)、脑啡肽(enkephalins)、丁丙诺啡(buprenorphine)、多 巴芬丁胺(dobutamine)、人生长因子、降钙素、LH-RH、雌二醇、黄体酮等。 布托啡诺是一种有效、安全的止痛剂，用于偏头痛的治疗。由于肝脏首过效应而被迅速的降 解，因此其常用剂型为针剂。其鼻腔给药制剂可以用于无征兆局部刺激的止痛。[2] 舒马曲坦是治疗急性偏头痛的有效药物。其鼻腔喷雾剂可以避免病人感觉口味的不适，并且 其效用与其它给药途径所能产生的结果相当。[3] 多巴芬丁胺是一种阳离子药物。由于其在血液中的半衰期仅为1-2 分钟，现阶段临床使用的 给药方法仅用静脉输注给药。然而，经大鼠和狗鼻腔给药实验证实其生物利用度接近静注给 药。[4] 鲑降钙素是一种多肽类药物，用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。不适用于常规口服途径给 药，其常用剂型为针剂。临床研究证实降钙素的鼻腔转运是有效和适宜的方法。并且其鼻腔 给药制剂早已在欧洲上市了。 许多研究已经证实胰岛素在进餐时间通过鼻腔给药将成为静注给药的替代途径。但是，在生 物利用度和吸收促进剂安全性方面的不足成为了发展的瓶颈。 2. 影响药物透粘膜吸收的因素 影响药物鼻粘膜吸收的因素主要包括鼻粘膜机械屏障，如：鼻粘膜厚度、水溶性细胞间隙、 粘膜的脂质双分子层结构等组织学特性，药物的理化性质，如：药物的脂溶性、分子量、电 荷、溶液pH 和渗透压，以及制剂类型等。 2.1. 鼻腔的生理结构对吸收的影响 鼻粘膜血管丰富，粘膜上皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜，具有窗格样空隙。所有毛 细血管的基底膜呈漏孔状。小静脉内膜虽完整，但其基底膜及平滑肌细胞呈高度多孔性。鼻 内血管的上述特性，使血管与组织之间容易进行体液及物质交换。 鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小区域外，均为具有纤毛上皮的粘膜。纤毛突出于上皮 细胞的表面，每一细胞所具有纤毛的平均数为8.5，纤毛长约7 微米，直径约为3/10 微米。 大大增加了药物吸收的有效表面积。 有许多酶存在于鼻腔分泌物中，并参与药物的代谢，鼻腔中的NAOPH-细胞色素P-450 酶的 含量较肝脏高出3-4 倍，能产生一种“伪首过效应”。Kazuhiro Morimoto 等在加压素（Vaso pressin）鼻腔制剂中加入蛋白水解酶抑制剂后，其生物利用度得到明显提高[5]。 鼻腔粘膜表面覆有一层粘液，称为“粘液毡”，分为内外两层，外层含有粘蛋白，较稠厚。粘 液毡由于纤毛运动、自身牵引力及吞咽动作，使其不断向下向后移动至鼻咽部，然后被咽下 或咳出。粘液毡和纤毛颤动两者对清洁吸入空气排除鼻腔异物有及其重要的作用。因此，粘 液毡的移动方向及速度与粘膜上皮纤毛活动有密切关系。一般，鼻腔前1/3 部，粘液毡移动 迟缓，约每1-2 小时更新一次，而其后2/3 部则甚活跃，粘液毡约每10 分钟更新一次。正 常成人鼻腔的pH 范围在6.6～7.1 之间[6]，是鼻腔给药药物选择的限制条件之一。 鼻粘膜是一种脂质双分子膜，可以用流动镶嵌模型解释。药物可以有两种方式穿过粘膜，一 是通过水溶性细胞间隙；二是通过粘膜中的脂质载体通道。由于