细胞周期蛋白D1及乳腺癌发生、发展及预后.docVIP

细胞周期蛋白D1及乳腺癌发生、发展及预后肿瘤是一种细胞周期性疾病，细胞周期的失调在肿瘤发生、发展过程中起着关键性的作用。细胞周期蛋白(cyclins)是在从酵母到人类等真核生物中有广泛作用的分子，它与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors,CKIs)一起参与细胞周期调控。本文就cyclin D1在乳腺癌的发生、发展及预后中的研究作一综述。 1细胞周期及其调控因子 目前已经发现细胞周期蛋白cyclin有: cyclin A～K及其亚型共15种，CDKs有10种: CDK1～10。但是在细胞生长周期中发挥主要作用的只有: cyclin A，B，D和E，以及CDK 1，2，4和6。根据cyclin调控的不同时相又可分为G1期细胞周期蛋白(cyclin C、D、E)、G2期细胞周期蛋白(cyclin A)和M期细胞周期蛋白(cyclin B)。CDK在大部分细胞中恒定表达，而cyclin的合成与降解仅仅发生在细胞周期的某一时相。正常的细胞周期调控有2个主要检查点(check point)，即G1-S和G2-M[1]。细胞周期的调控主要是通过以磷酸化和去磷酸化为基础的cyclin-CDK-CKI途径实现的。其中cyclin的周期性积累与降解对细朐周期的进程起着关键的作用，不同的cyclin在不同的时期通过与相应的CDK结合与分离，导致CDK的活化与失活，使一系列底物如pRB磷酸化与去磷酸化，对DNA合成与有丝分裂等进行调控。CKI则能与cyclin-CDK复合物结合，而抑制CDK的催化活性。因此， cyclin对CDK进行正调控，而CKI对CDK进行负调控，一旦这种正负调控的平衡被破坏，细胞就可能异常增殖进而恶变。CKIs作为CDK的抑制因子可分为两类家族：一类是INK4 (inhibitor of CDK4)家族，包括p16INK4a、p15INK4b、p18INK4c、p19INK4d。这些因子可以特异性结合cyclin D-CDK4/6复合物，发挥抑制作用;另一类是包括p21CIP/WAF1、p27kip1、p57kip2的CIP/KIP家族，这一类抑制因子与INK4家族相比较，其与复合物的结合是非特异性的，它不但可以和cyclin D-CDK4/6结合，还可以结合cyclin A/E-CDK2。 2CyclinＤ1结构和功能特点 1991年Motkura等首先在《Nature》上报道了cyclin D1。cyclin D1由CCND1基因编码，主要与CDK4/6结合，并形成复合体，对G1期调控及启动DNA合成有重要意义。 Cyclin D1又称PRAD1、CCND1、BCL-1，为目前公认的癌基因，位于11q13，长约15kb，含5个外显子，4个内含子，编码的蛋白含295个氨基酸残基，分子量34kD[2]。第56~141位氨基酸序列为保守序列，称为细胞周期蛋白盒(cyclin box)，其N末端含有能与pRB的C端相结合的Leu-X-cys-X-E序列。C末端存在一个PESI序列，富含pro、Glu、Ser、Asp和Thr残基，与蛋白降解有关，cyclin D1半衰期很短，约为30min。 在生理状态下，细胞进入S期后cyclin D1迅速分解。如cyclin D1基因激活，则cyclin D1持续高表达，将导致G1期缩短，提前进入S期，使细胞增殖失控，最终形成肿瘤。cyclin D1于G1初期开始累积，于DNA合成前达峰值，S期含量最低。生长因子可通过c-myc，k-ras等诱导cyclin D1的表达，使其呈周期性变化。在正常细胞周期中，cyclin D1与CDK4形成复合物cyclin D1-CDK4，使Rb蛋白磷酸化，由此解除了Rb这种抑癌基因调控G1期停滞的作用，使Rb失去抑制转录因子E2F启动DNA合成的功能，使细胞周期从G1期进入S期，完成细胞增殖[3]。 3Cyclin D1乳腺癌表达特点及其机制 Cyclin D1作为候选癌基因最早见于甲状旁腺癌，后被证实参与多种实体瘤的分子病理机制，其中最有临床意义的是乳腺癌。Cyclin D1表达并不限于某种病理类型，并且cyclin D1蛋白聚集在乳腺癌进展的各个阶段持续存在。cyclin D1在正常乳腺组织、癌变危险性大的良性病变、导管内癌及浸润性导管癌中蛋白表达率和基因扩增率在有细胞不典型增生的情况下较高，几乎接近浸润性癌，表明 cyclin D1基因扩增和蛋白过表达发生于恶性组织学改变之前。但Kandel等[4]研究4888例乳腺良性疾病，其中92例以后发展为乳腺癌，他