药物代谢性相互作用探究进展.docVIP

药物代谢性相互作用探究进展问题的提出 近几年，致死性药物相互作用时有报告，如三唑仑与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁（pentostatin，酶抑制剂）与环磷酰胺等。据美国估计，从1966年到1996年的30年中共39个前瞻性研究统计表明，住院患者的严重不良反应发生率为6.7％，致死性不良反应发生率为0.32％，仅1994年因此而死亡者为106000例。因药物相互作用的致死率，占住院患者致死原因的第4～6位。问题的严重性，还可以从最近美国FDA的几位官员发表的一篇令人深思的重要文章中得到反映。因为它集中讨论了新批准药物的安全性。在1980年到1998年的近20年里，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出。其中非甾体抗炎药4个，抗高血压药和减肥药各两个，利尿药、抗心律失常药、抗抑郁药、抗组织胺药、以及抗菌药各一个。更为严重的是，有5种新药是在1997年11月至1998年12月一年中撤出的。对上述13种新药的审评同样是非常严格的，审评时间最长的是75个月，但它们上市后寿命最短的只有4个月，分别是苯恶洛芬、替马沙星和氟司喹南。最长的是芬氟拉明，为290个月。这些药物II期临床观察的病例最少的是芬氟拉明，为340例；最多的是特非那定，为5000例。它们上市后患者应用人数最少的是60万，为美贝拉地尔，最多的是750万，为特非那定。是什么原因使这些药物被撤出市场呢？就是因为陆续发现了未曾预料的严重不良反应。如二个减肥药芬氟拉明与右芬氟拉明可致心瓣膜缺损和肺动脉高压。另一个重要原因就是与其它药物合用后，发生了严重的代谢性相互作用，特非那定和美贝拉地尔就属此例。 P450酶及其分类 药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段，其中代谢性相互作用（metabolic interaction）发生率最高，约占药动学相互作用的40％，临床意义也最为重要。 药物代谢的主要场所是肝脏。肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统。由于该酶系广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，因此由P450催化的氧化还原反应可发生在体内许多部位，但仍然以肝脏为主。肝P450由三部分组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NADPH－细胞色素C还原酶），以及磷脂（磷脂酰胆碱），分子量约45000～55000道尔顿。代谢性相互作用的96％是由P450酶系介导。 P450酶系一般简称药酶，是1958年由Klingberg和Gorfinkle鉴定出它在还原状态下可与CO结合，并在波长为450nm处有一最大吸收峰，故名之。此酶除使少数前体药物（prodrug）代谢后生成活性代谢物起作用外，可使绝大多数药物的作用减弱或消失，这就是肝脏的灭活解毒功能。 P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称作P450基因超家族。目前已知至少有12个亚族。许多P450具有遗传多态性，这是引起个体间及种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。1993年Nelson等制定了根据P450分子的氨基酸序列、能够反映种族间P450基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡P450基因表达的P450酶系氨基酸同源性大于40％的视为同一家族（family），以CYP（Cytochrome P450之缩写）后标一阿拉伯数字表示，如CYP2。氨基酸同源性大于55％者为同一亚族（subfamily），在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则是在表达式后再加上一个阿拉伯数字，如CYP2D6。涉及大多数药物代谢的酶系主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族。 CYP3A基因位于人的第7号染色体，根据核苷酸序列的不同，CYP3A有3、4、5、7四种亚型，但CYP3A3可以认为是CYP3A4的一种等位基因突变型，在人体中无活性表达，故实际上只有3种。 P450酶的诱导与抑制 肝微粒体细胞色素P450混合功能酶系统，可受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。诱导药酶活性增强（酶促作用）、使其它药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂；抑制或减弱药酶活性（酶抑作用）、减慢其它药物代谢、导致药效增强的药物，称为药酶抑制剂。 一般而言，酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义，远大于酶促作用，约占全部相互作用的70％；酶促作用占23％，其它为7％。目前，大多数严重相互作用，不仅给患者招致人身危害和死亡，也使一些新药因此而迅速退出历史舞台。 在药物相互作用中，促使其它药物代谢改变的药物，称为促变药（precipitan