磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂奥普力农的研究新进展.docVIP

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂——奥普力农的研究新进展 在充血型心力衰竭（心衰）治疗中，增加心肌收缩力可以改善血流动力学稳定性[1]。增加环磷酸腺苷（cAMP）能够增加心肌收缩力。通常cAMP的增加通过以下两种途径之一：促进其合成（如儿茶酚胺类）和抑制其降解[如磷酸二酯酶Ⅲ(PDE)III抑制剂]。 奥普力农是由日本ェ—ザィ株式会社开发的治疗急性心衰注射剂选择性地阻碍环磷酸腺苷的特异的PDEIII该药96年首次在日本生产、上市。适用于急性心衰长期口服因大可导致远期死亡率升高 研究进展 除适用于急性心衰IC50值更低，且最大抑制程度更大，提示其对于肾动脉具有更强的扩张作用[7]。可见该药扩血管作用具有特殊性——在不同血管中的扩张作用不同。这与各血管的血管壁结构成分（胶原和弹性纤维）不同以及PDEⅢ同工酶的分布不同有关[2]。 2 对于呼吸系统的影响 2.1 扩张支气管 考虑到肾上腺素β受体激动剂增加cAMP产生支气管扩张作用，且PDEⅠ~ⅴ在人气管、支气管平滑肌内均有分布，因此有人推论吸入PDEⅢ抑制剂可以松弛气道平滑肌，治疗哮喘[11]。研究发现奥普力农在哮喘患者中可以抑制抗原诱导的支气管收缩[12,13]。在一项随机双盲试验中，哮喘患者吸入奥普力农或沙丁胺醇（salbutamol），2药应用后一秒用力呼气容积μg. kg-1 min-1）可通过影响钙离子的跨膜运动，增加疲劳膈肌的收缩力[10]。动物实验发现吸入奥普力农也可剂量依赖性增加疲劳膈肌收缩力[17]，但不能预防疲劳诱发的膈肌收缩力下降[18]。脓毒症和感染性休克患者常伴发呼衰及膈肌乏力，腹腔内注射奥普力农可以改善脓毒症模型大鼠的膈肌乏力、增加髓过氧化物酶(MPO)活性[19]，减少细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子[20]，提示奥普力农可通过抑制中性粒细胞在膈肌内的聚集，并抑制其活性治疗呼吸衰竭伴膈肌乏力。吸入麻醉药七氟醚在3 MAC（最低肺泡有效浓度 4 器官保护 如何减轻或消除是临床面临的重要研究课题。IRI的保护性措施主要有条途径，即缺血预处理和针对各信号转导分子进行干预处理。缺血预处理的分子基础腺苷A2受体激活，活化腺苷环化酶，使胞浆内第二信使cAMP含量增加，cAMP通过多条信号转导通路，减少细胞因子表达附分子的附，抑制细胞凋亡，减轻炎症程度，从而达到对IRI的保护作用。0.2mg. kg-1奥普力农治疗可减轻由酵母诱发的多脏器衰竭——减少腹膜渗出的中性粒细胞迁移；减弱肺、肝和胰腺损伤，肾功能不全；并减少酵母引起肺和小肠MPO活性的增加[26]。 4.1 心脏保护 冠状动脉缺血-再灌注将导致严重不良后果。在心肌缺血或再灌注早期给予奥普力农能够改善心肌泵功能，减轻心肌损伤。研究[27,28]证实，增加心肌内cAMP浓度心脏停搏后功能恢复，并防止心肌总钙增加磷脂酰肌醇3-激酶PKC）或m-K(ATP)通道无关[30]。最近研究指出心肌IRI的关键一点就是血管和心肌的炎症。大鼠心肌缺血后给予奥普力农会明显减少心肌损伤（组织学观察）、促炎因子（TNF-α、IL-1β）生成、细胞间黏附分子（ICAM-1）水平、硝基酪氨酸NF-κB表达、聚（ADP-核糖）（PAR）合成以及凋亡，可见该药减轻心肌IRI相关的炎症进程，提示其可能应用于治疗各种缺血-再灌注疾病[31]。 4.2 神经系统保护 研究[32]表明奥普力农对于中枢和外周神经的各种形式的损伤都具有保护作用。在大鼠脑缺血模型中，奥普力农30μg.kg-1.min-1治疗组在显微镜下计数存活CA1神经元明显高于生理盐水组，而且cAMP反应元件结合蛋白磷酸化明显增高，体外实验结论类似。另外，奥普力农能够抑制快速分离大鼠海马锥体神经元在急性细胞外高K+去极化时产生的细胞内Ca2+浓度的增加，并抑制突触后谷氨酸经过cGMP/PKG通路释放[33]。证实该药在体和离体都具有神经元保护作用，尤其对抗脑缺血。体外循环过程中脑氧供需失衡会促使术后患者神经生理功能障碍。在建立低温体外循环后即开始给予奥普力农泵注。并监测颈静脉血氧饱和度（SaO2）和局部脑氧饱和度（rSO2）。观察发现该药在体外循环复温期能阻止SaO2的降低、改善脑氧供需平衡[34]。 坐骨神经挤压伤模型中，神经周围局部应用奥普力农可以增加早期背根神经节以及随后1wk的坐骨神经内的热休克蛋白27水平，坐骨神经功能指数以及脊髓轴突密度和数量明显高于对照组[35]，提示该药对于神经挤压损伤具有治疗作用。创伤性脊髓损伤（SCI）是损伤部位急性、不可逆的组织缺失以及随时间推移组织损伤的继发扩张，目前无有效地治疗措施。小鼠SCI模型早期给予奥普力农明显减少脊髓炎症和组织损伤程度，中性粒细胞浸润 (MPO活性)，明显减少硝基酪氨酸形成，炎症前因子、NF-κB表达，p-ERK1/2和p38MAPK