难治性癫痫的耐药性与多药耐药基因的研究进展.pdfVIP

Nervous Diseases and Mental Heahh，2008，Vo1．8，No．1 · 综 述 · 难治性癫痫的耐药性与多药耐药基因的研究进展 郑兴珍(综述) 武士京(审校) 【摘要1 目前难治性癫痫的多药耐药1(MDR1)基因引起了国内外学者的关注，其编码的P一糖蛋 白(P—gP)可将抗癫痫药物(AEDs)泵出脑组织，降低其在脑组织中的药物浓度，不能抑制脑细胞的异 常放电。本文从动物模型、人脑组织、外周静脉血液角度阐述近年来难治性癫痫的耐药性与MDR1基 因之间的研究进展。 【关键词】 难治性癫痫； 耐药性； MDR1基因； P—gp 中圈分类号：R742．1 文献标识码：A 文苹编号：1009～6574(2008)01-0074—04 难治性癫痫至今仍是神经病学工作者的一大难 大多数AEDs都是亲脂性的，理论上应是 ABCB1基 题。估计中国约有癫痫患者 600万，其中75 通过 因编码P—gp转运体的底物，ABCB1基因CC基因 AEDs治疗可获得满意疗效，约25 的患者合理用 型的增量调节导致了P—gP的过度表达 ]，造成癫 药仍不能终止其发作，是为难治性癫痫(Intractable 痫患者对AEDs的耐药性。有文献证实，ABCC1基 Epilepsy，IE)。中国学者提出了较为全面的IE定 因与ABCB1基因同属于ATP结合盒超家族，AB一 义：频繁的癫痫发作，至少每月 4次以上；应用适当 CC1基因编码与难治性癫痫耐药性有关的多药耐药 的一线AEDs正规治疗且药物的血药浓度达到有效 蛋白1(multidrug resistance protein 1，MRP1)Is]。 范围，至少观察 2年，仍不能控制发作，影响日常生 2 P—gP 活；无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变Ⅲ。 P—gP最早在 1976年被发现，由1 280个氨基 目前，关于难治性癫痫耐药性的具体机制仍然不明。 酸多肽构成一个 10 nm对称环形结构的跨膜蛋白， 有学者提出难治性癫痫的耐药性主要与MDR1基因 蛋白中央有一个 5 nm的小孔l_4]，因其分子量为 [即ATP结合盒B亚家族(ABCB1)基因]及其编码 170KD，也称P17o。P—gp是ATP结合盒超家族蛋 的P—gp有关。本文简要综述近年来关于难治性癫 白，研究发现P—gP广泛表达在与排泄有关的组织 痫的耐药性与MDR1基因的研究进展。 器官中，如肝脏、肾脏、小肠及血一组织屏障，如血脑 1 MDR1基因 屏障及血胎盘屏障。 人类的MDR1基因首次在KB癌细胞系中分离 在生理状态下 P—gP阻止了外源性毒素入侵， 出，经验证其编码功能性 P—gP。ABCB1基因是人 同时排除内源性有毒物质，维持内环境的稳定，充当 体的正常基因，位于人类第 7号染色体的q21．1，它 血脑屏障破坏之后的“第二屏障”，可以限制药物或 的单核苷酸多态性 (single nucleotide polymor— 毒物进入脑内。P—gP通过水解ATP提供能量，将 药物从细胞内泵到细胞外，也可将镶嵌在细胞膜脂 phism，SNP)定位在26号外显子的(C至T)3435，其 质双分子层的药物泵到细胞外。在脑致痫灶组织 5’末端启动子的甲基化被看成是MDR1基因过度表 中，MDR1基因与P—gp过度表达后，将 AEDs泵入 达的重要因素。鼠类有两个基因mdrla与mdrlb编 血中，使患者脑内的药物浓度