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* 组会话题— 1,2,3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成 陈世鹏 2012.10 * 技术领域 本合成涉及抗肿瘤药物卡培他滨关键中间体2,3-O-二-乙酰基-5-脱氧-5-氟胞苷的制备方法技术领域 1,2,3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖是合成核苷类药物的重要中间体 2,3-O-二-乙酰基-5-脱氧-5-氟胞苷 1,2,3-O-三-乙酰基-5-脱氧-D-核糖 * 设计思路 * MeOH 干燥HCl 干燥HCl acetone DMSO H+ 5 6 1 3 4 2 7 * MeOH 干燥HCl 干燥HCl acetone 步骤一 3 2 1 * 步骤二 4 3 * 讨论 调节PH至弱碱性（6-7） 分批向底物中加吡啶溶解过的TsCl 磺酰氯用量为底物3的1-3倍 TsCl（对甲苯磺酰氯） * 步骤三 DMSO 5 4 * 讨论 硼氢化钠具有较强的选择还原性，能够将羰基、醛基选择还原成羟基，也可以将羧基还原为醛基，但是与碳碳双键、叁键都不发生反应。少量硼氢化钠可以将腈还原成醛，过量则还原成胺。 氢化铝锂LiAlH4也有相同的效果，专利WO2009071726所述该步反应所用的是氢化锂铝作为还原剂。但是氢化锂铝价格更为昂贵且收率不可观 * * 硼氢化物-无机盐（氯化钙）组合物可以替换硼氢化钠、氢化锂铝、雷尼镍等价格高，污染严重的试剂，高收率、低成本的用于制备5-脱氧-D-核糖衍生物 * 步骤四 H+ 6 5 * 步骤五 6 7 * 讨论 常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酸酐和冰醋酸等，其中以冰醋酸最为价廉易得，乙酰氯反应最快，酸酐酰化能力强。 酸酐作为酰化剂时，要以酸作为催化剂，用量略高于理论值的5%-10%，通常在20-90℃活性高。 反应所需溶剂根据情况不同选用不同溶剂。此处选用吡啶。 * 4-二甲氨基吡啶(DMAP)是一种 超强亲核的酰化作用催化剂 。 由于吡啶环上的二甲氨基的两个 甲基的斥电子效应,强烈地增加吡 啶环中氮原子的电子云密度,使 DMAP的偶极矩由吡啶的2.23D增 加至4.40D,亲核性明显增强。即使在非极性溶剂中DMAP与酰化试剂也可形成高浓度的N-酰基-4-二甲氨基吡啶盐。该盐分子中心电荷分散。使其形成一个连接不紧密的离子对，在酸碱催化下，与醇、酚、酐、（以YH代表）反应时，有利于：Y向活化的酰基进行亲核性进攻,以酰化试剂酸酐为例 4-二甲氨基吡啶(DMAP) * * 酰化反应以DMAP为催化剂有下列优点： 1:催化剂用量少.正常情况下,摩尔反应物只需0.05-0.20摩尔的DMAP.所生成的酸用等当量的碱如吡啶,三乙胺等作缚酸剂。 2:溶媒选择条件范围宽.溶媒可用苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、吡啶、醋酐等。 3：反应条件要求不高。室温即可进行反应，易于控制，操作简便，对酸不稳定的羟基化合物也可适用。 4：反应时间短。用吡啶为催化剂正常需几个小时，而用DMAP只需几分钟即可完成。 5：收率高。尤其空间位阻大的羟基化合物用吡啶催化收率只有百分之几或不反应。而用DMAP可达80%-90%。副反应少，产品纯度高，反应后处理简易。 * * *
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