.3.1β-内酰胺类抗生素的医药中间体.pptVIP

* 过滤 提炼 脱色 共沸蒸馏或直接结晶 宜采用鼓式真空过滤器。过滤前加去乳化剂降温。 采用溶媒萃取法，醋酸丁酯（BA）作溶媒。 采用活性炭进行脱色。过滤。 * ②酶解法制备6-APA酶解法原理 将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养、分离菌体中的亲霉素酰胺酶。在适当的条件下酰胺酶裂解亲霉素分子中的侧链得6-APA和苯乙酸。再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用乙酸丁酯分离除去苯乙酸，HCl调节pH值为3.7~4.0即可得到6-APA。 * 酶解法是制备6—APA的主要方法，应用较广泛。 其过程是将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养，所得菌中含有青霉素酰胺酶。在适当的条件下，酰胺酶能裂解青霉素分子中的侧链而获得6—APA和苯乙酸。再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用醋酸丁酯分出苯乙酸，然后用HCl调节pH 3.7—4.0即析出6—APA。 * 酶解法分解青霉素G为6—APA时，温度、pH、分解时间都非常重要。 不同来源的酶所需要的分解条件也不同。大肠杆菌酰胺酶分解青霉素G时， 温度38—43℃、 pH 7.5—7.8为宜， 分解时间随设备和产量大小有所不同，一般在3h左右。 收率为85%-90%。 * ③化学裂解法制备6-APA 生产原理 青霉素G钾 缩合 PCl3 双青霉素氯化亚磷酸酐 双氯代亚胺 双亚胺醚 6-APA 氯化 PCl5 缩合 正丁醇 水、氨水 水解、中和 * 缩合 配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。 将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。 工艺过程 * 氯化 配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。 将缩合液冷至-40℃，一次加入五氯化磷，在-30℃保温反应75min。 醚化 配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。 氯化液冷至-65℃，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到-60℃的正丁醇，控制料液温度-45℃。加毕，在-45℃保温70min。 * 水解 配料比：醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾盐):4:2:0.8(wt)。 在冷冻的醚化液中加入0℃的蒸馏水，控制料液温度在-13℃，水解20min。加氨水(加入一半时加晶种)后，温度控制在13~15℃，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤，用0℃的无水丙酮洗涤，离心。自然干燥，测效价，得6-APA。 * （3）用途 6-APA抗菌作用弱，只能用作半合成青霉素的原料。 6-APA与相应的侧链进行缩合，可制得各种半成品青霉素。 缩合方法通常有以下三种： * （1）酰氯法：较常用的方法，将侧链制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH = 6.5-7.0）条件下进行。 * （2）酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。 * （3）DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N,N′-二环已碳亚胺（DCC）作为缩合剂。 * （二） 苯乙酸 Benzeneacetic acid * （1）理化性质 真空蒸馏所得的苯乙酸为小叶状结晶，石油醚重结晶所得的苯乙酸为片状结晶。苯乙酸的熔点为76.5℃， 沸点为265.5℃/101.3kPa， pKa（25℃）=4.25。 它微溶于冷水，溶于热水。 * （2）用途 苯乙酸为青霉素类药物的重要原料，如头孢洛伦（Cefaloram）等，同时也是重要的有机中间体。 * （3）制备方法 A 苯乙腈酸性水解法 反应原理 * 配料比（Wt） 苯乙腈：70%硫酸：水 = 1：1.3：0.2 过程： * 收率≥95%，含量≥96% 硫酸 水解 100℃ 苯乙腈 水解 130℃ 减压 浓缩 冷却 100℃以下 稀释 水 静置 分离 冷却 结晶 过滤 滤饼 真空干燥 产品 滤液 硫酸氢铵 * B 苯乙腈碱性水解法 反应原理 * 配料比（质量） 苯乙腈：工业液碱（30%）=1：1.3 过程： * 收率大于80% 苯乙腈 碱 滤液 盐酸 冰水 滤饼 滤饼 滤液 产品 滤液 水解 100-105℃ 3-4h 冷却 至室温 过滤 酸化 过滤 洗涤 甩干 真空 干燥 减压 浓缩 冷却 过滤 干燥 * 注意事项 ①由于苯乙酸微溶于水，故若生产条件许可，尽可能冷到室温以下过滤； ②可通过重结晶得到纯度大于99%的苯乙酸，最常用的重结晶溶剂是水。 * 该产品是青霉素类抗生素的重要中间体，一直采用苯甲醛与氰化钠反应工艺生产苯乙酸，由于氰化钠剧毒，污染环境，近年有报道可使用CO羰基化法生产。 * （三） 苯氧乙酸