生化综述--瘦素及其信号转导通路的研究进展.docVIP

瘦素及其信号转导通路的研究进展 摘要：瘦素是主要由脂肪细胞分泌的一种蛋白质，与机体摄食、能量代谢、脂肪存储等的调控密切相关。本文对瘦素及其受体的基因表达和分子结构做了简单介绍，重点分析了瘦素参与的JAK/STAT、Ras和MAPK信号通路，对其在脂类代谢和胰岛素通路中的作用也有所涉及。 关键词：瘦素 瘦素受体 JAK/STAT途径 Ras途径 MAPK途径 Abstract: Leptin (Lp) is a kind of protein mostly secreted by the lipocyte. It closely associates with the regulation of food intake, energy expenditure and fat storage. This review briefly introduces the gene expression and the molecular structure of leptin and leptin receptor (LR); focuses on the signal transduction of leptin such as JAK/STAT, Ras and MAPK and mentions its function on the metabolism of lipids and insulin as well. Keywords： leptin, leptin receptor, JAK/STAT pathway, Ras pathway, MAPK pathway 正文： 瘦素（leptin，Lp）是最近发现的一种蛋白质类激素，由ob基因编码，主要由脂肪细胞分泌，一直以来被认为是抑制肥胖的主要物质。它通过与下丘脑部位相应受体的结合，参与机体对食物摄入、能量消耗、脂肪代谢等的调节作用。新近研究发现，瘦素还在机体的神经内分泌、生殖、免疫活动等调节过程中发挥着重要作用【1】。本文只对瘦素参与诱导的几个细胞信号传导通路的机制进行介绍。 1 瘦素 1.1 瘦素的结构 瘦素（leptin，Lp）是肥胖基因蛋白产物瘦蛋白上一个 16 kD的非糖基化蛋白类激素，有分泌蛋白的特征，大部分为亲水性序列。其分子的氨基端带有由21个氨基酸残基组成的信号肽序列，引导瘦蛋白进入分泌途径；进入血清中的成熟瘦素是切掉信号肽后由146个氮基酸残基组成的瘦素分子【2】。瘦素在翻译后没有糖基化、巯基化等修饰过程，但形成分子内二硫键，二硫键的结构对瘦素分子的正确折叠、与受体结合等方面有重要作用。 瘦素分子的二级结构中含有α-螺旋和β-折叠【3】；三级结构认为是球状结构，除氨基酸端信号肽序列外没有其它跨膜结构；经不同的方法测定显示, 瘦素分子的4个α-螺旋呈升-升-降-降排列, 形成一个独特的四螺旋束结构。【4】 瘦素分子结构高度保守，小鼠与大鼠瘦素分子同源性达96 %，与人的同源性达84%，而人与大鼠瘦素分子的同源性也高达83 %。这种结构上的同源性是瘦素作用具有种属交叉性的生物学基础。【5】 1.2瘦素的功能 瘦素被认为是抑制肥胖的主要物质，是ob基因的表达产物。Ob基因突变的小鼠在个体发育早期即出现肥胖、高血糖及其他代谢和神经内分泌异常。在人类，ob基因突变也能够造成病态肥胖症、饮食过量和下丘脑性腺功能减退等症状【6】。ob基因的突变揭示了瘦素在机体能量代谢中具有的调控作用。 事实上，瘦素在调节机体食物摄入、脂肪代谢、神经内分泌、生殖免疫等活动中均有重要作用，是通过与其受体的结合来实现其各种功能的。 2 瘦素受体 瘦素受体（leptin receptor，LR）属于I类细胞因子受体家族，广泛分布于中枢和外周组织。LR为单跨膜受体, 由胞外、跨膜和胞内三个结构域构成。根据胞内结构域氨基酸序列及长短的不同，将 LR分为长型、短型和可溶型三种亚型。已发现的 LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LRf 6 种瘦素受体的异形体均是由db基因转录后剪接而来。 长型LR含有胞内信号传导区，主要分布于下丘脑中能表达神经肽 Y的细胞表面，真正具有信号转导功能。它的的信号转导主要通过JAK-STAT途径，引发胞内级联反应，最终通过改变核内相关基因的转录来实现瘦素的调节功能。【7】【8】 小鼠LR是由894个氨基酸组成的蛋白质分子，为跨膜受体；人的LR由1165个氨基酸残基构成,与小鼠有将近80%的同源性【9】。 小鼠LR包括一个高度保守的脯氨酸富集的Box1和两个半开放的Box2基序。Box1和Box2 基序是JAKs的结合位点，然而也有研究表明只有Box1和近细胞膜的氨基酸序列对于JAKs的激活是必需的【10】。尽管Box2亚基对于JAK激酶的激活不起作用，但如果没有B