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生物碱的合成研究进展 摘 要：生物碱是广泛存在于自然界天然动植物中的碱性含氮有机化合物。大多数生物碱具有显著的生理活性，是许多药用动植物的有效成分。本文综述了近年来生各类物碱化学合成进展。 关键词：生物碱，化学合成，研究进展 生物碱(alkaloids)一般指存在于生物体内的碱性含氮化合物，多数具有复杂的含氮杂环，有光学特异性和显著的生理效应。生物碱因其具有抗肿瘤、抗炎、 抗病毒、抗血小板凝集、抗心律失常以及抗高血压等心血管疾病的功能，在卫生、医药等方面有着巨大的应用潜力，近年来成为人们研究的热点。 1生物碱的化学分类 生物碱是生物体次生代谢产物中较大的一类,目前已分离出的生物碱约有1万多种。而且不断有新的生物碱被发现。生物碱按其化学结构主要分为以下几类：(1)吡啶衍生物类，包括简单吡啶类及双稠派啶类。如烟碱、金雀花碱、半边莲碱、槟榔碱、苦参碱等。(2)吡咯啶衍生物类，此类生物碱指五环(吡咯烷)或六环(派啶)中存在一个氮原子的生物碱。如红古豆碱、野百合碱等。(3) 茛菪烷衍生物类，莨菪烷是由四氢吡咯和六氢吡咯并合而成的杂环。莨菪碱是由莨菪醇和莨菪酸缩合而生成的酯。如莨菪碱、阿托品、古柯碱等。(4)异喹啉衍生物类，它们的结构基于四氢异喹啉核，主要由苯丙氨酸或酪氨酸生物合成而来。这些生物碱都是芳香碱基，具有不同数量的羟基、甲氧基以及亚甲基二氧取代基。如小檗碱、罂栗碱、 吗啡等。(5)菲啶衍生物类，如白屈菜碱、石蒜碱等。(6)吲哚衍生物类，此类生物碱是从色氨酸生物合成而来,包括简单吲哚类和二吲哚类衍生物。如长春花碱、麦角新碱、麦角胺、利血平等。(7)吡嗪衍生物类，如川芎碱等。(8)喹唑酮衍生物类，如常山碱等。(9)嘌呤衍生物类，由嘌呤衍生的生物碱，在植物界分布较散。如咖啡碱、 香菇嘌呤等。(10)喹啉衍生物类，由(邻)氨基苯甲酸生物合成而来，具有一个双环结构，即一个苯环与一个吡啶环相连接。如蓝刺头碱、茵宇碱、奎宁、喜树碱等。(11)咪唑衍生物类，如毛果芸香碱等。(12)有机胺类，此类生物碱的化学结构特点是氮原子在环外侧链上，如麻黄碱、秋水仙碱、益母草碱等；(13)甾体生物碱，此类生物碱包括甾类生物碱和异甾类生物碱，氮原子大多数在甾环中，有的以与低聚糖结合的形式存在，如藜芦碱、茄碱、贝母碱等。(14)萜类生物碱，其氮原子在萜的环状结构中或在萜结构的侧链上，单萜类生物碱由异戊二烯化合物与氨的缩合生物合成而来。还有一些单萜类生物碱化合物具有较为突出的胍基取代。如龙胆那宁、 猕猴桃碱、石斛碱、关附甲素、乌头碱等。(15)大环生物碱，大多数具有内酯结构，故亦称为大环内酯类生物碱,如美登木碱、番木爪碱等。(16)其他，如千金藤碱、哈林通碱等。 2吲哚类生物碱的合成 由于大多吲哚类生物碱在自然界中含量极少，难以从自然界中获得足够的量以满足生产和研究的需要。因此它们引起了有机合成化学家和药物化学家的浓厚兴趣。一些吲哚类生物碱陆续被合成出来，如利血平、长春碱、麦角新碱、士的宁等，并应用于临床。 2.1(-)-Arboricine的合成 图1 (-)-Arboricine的合成 2008 年，Martin J. Wanner小组[1]利用有机金属催化对映选择全合成(-)-Arboricine，通过六步以33%的总收率及78% ee值合成了(-)-Arboricine。以色胺为起始原料，与(Z)-2-碘-2-丁烯-1-醇反应得到中间体1；在手性催化剂(R)-binol-PA（1%mol）与醛发生亲核取代反应后，再与吲哚环发生亲电取代反应，得到中间体2；用(Boc)2O 对吲哚环上氮原子的氢予以保护，再在酸性条件下脱酮羰基保护基得到中间体3；用温和的碱苯酚钠（防止环外不共轭的双键迁移到环内）、中间体3和Pd(PPh3)4（10% mol）在四氢呋喃中回流30 min，得到关环产物4；最后在三氟乙酸的作用下脱保护基Boc，得到目标产物(-)-Arboricine（图1）。 2.2 Akuammicine 的合成 费城坦普尔大学化学系的Gopal Sirasani等[2]应用分子内aza-Baylis-Hillman反应，以3.53%的总收率合成了Akuammicine生物碱，其中最为突出的是在整个反应中没有使用保护剂而反应收率较高。先用 3-吲哚甲醛与苄胺发生亲核加成反应，然后再与烯丙基溴化镁反应得到中间体5；5与溴乙酰氯发生酰基化得到中间体6；在10% mol Hg(Ⅱ)的催化下与丙烯酸甲酯反应得到中间体7；在AgOTf，DTBMP的甲苯溶液中与吲哚环发生亲电加成反应，然后在DBU发生aza-Baylis-Hillman反应合环，得到目标化合物Akuammicine（图2）。 图2 Akuammicine的合成 2.3 Iboga Indole Al