IL12家族新成员及其在免疫应答中的重要调节作用.doc

　　IL12家族新成员及其在免疫应答中的重要调节作用 【关键词】 IL12; IL23; IL27; IL35; 免疫调节 白细胞介素12(Interleukin12, IL12)家族成员IL12、 IL23、 IL27三者及其各自受体在结构上的相似性, 使得它们在发挥调节NK细胞活性、 T细胞增殖和细胞因子产生以及抗体类别转换等方面的功能相互重叠但又不完全相同。而2007年发现的该家族的另一新成员IL35, 结构上虽与其他3个成员同源, 但却具有独特的生物学功能, 是一种主要由调节性T细胞(Treg)分泌的抑制性细胞因子。IL12家族各成员以及同其他细胞因子之间存在着相互协同、 相互拮抗的 网络 , 不仅在细胞内感染及炎症过程中起着重要的调节作用, 而且与银屑病、 多发性硬化症、 Crohn’s病等多种临床疾病的发病密切相关。IL12家族相关生物制品在自身免疫性疾病、 感染性疾病以及肿瘤的 治疗 中有着广阔的应用前景。 1 IL12家族及其受体的结构和相互联系 IL12家族中的成员IL12、 IL23、 IL27及最新发现的IL35均为异源二聚体。每一个异源二聚体细胞因子均由1个单体4－折叠螺旋束样细胞因子 (four helix bundle cytokines)亚单位(IL12p35、 IL23p19、 IL27p28、 IL35p35)和1个可溶型细胞因子受体样亚单位(p40和EBI3)组成。已鉴定出的IL12家族不同成员的受体均为异源二聚体, 属Ⅰ型细胞因子受体, 由IgSF、 CKR或Fn3结构域组成(图1)。 图1 IL12家族成员及其受体结构 1.1 IL12及其受体 IL12在1991年被克隆并成功表达［1］。它由Mr 35 000的p35和Mr 40 000的p40两个亚单位通过两个二硫键连接, 又称IL12p70。其中p35亚单位与IL6、 GCSF和鸡骨髓单核细胞生长因子具有同源性; p40属促红细胞生成素受体家族, 与IL6Rα的胞外区结构域、 睫状神经元营养因子(TF)受体及GCSF受体有同源性［2］。IL12受体为IL12Rβ1/IL12Rβ2二聚体, 两个亚单位均属细胞因子受体家族gp130亚族。单独的一个亚单位结合配体为低亲和力, 只有两者共表达后才能产生IL12高亲和力结合的位点。其中IL12 Rβ2发挥信号转导功能, IL12与其受体的相互作用引起“两面神”激酶(Janus Kinase)JAK2和TyK2相互磷酸化而激活, 进而催化受体发生酪氨酸磷酸化, 募集含SH2结构域的信号转导及转录活化因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)4、 STAT3、 STAT1和STAT5, 使其在JAK2和TyK2的作用下发生磷酸化, 其中磷酸化的STAT4在胞质形成同源二聚体进入胞核, 调节目的基因表达。STAT3还可调节DCs中IL12p40启动子对NFκB的募集［3］。另外在某些情况下, IL12p40还可以二硫键连接形成同源二聚体IL12(p40)2或称IL12p80。 1.2 IL23及其受体 IL23由p40和p19两个亚单位组成, 其中p40亚单位与IL12共用。p19亚单位具有IL6细胞因子家族成员的特征, 在氨基酸序列水平上与IL12p35亚单位同源性最高。IL23受体为IL12Rβ1/IL23R二聚体, 其中p40亚单位仍结合IL12Rβ1 。结构上IL23R与IL12Rβ2有很大相似性, 胞膜外区包括1个IgSF和2个CKR结构域, 胞质区有3个潜在的SH2结构域和2个STAT结合位点。IL23与其受体结合后, 同样引起JAK2和TyK2的磷酸化, 募集并磷酸化STAT3、 STAT4、 STAT1和STAT5, 其中STAT3和STAT4结合形成异源二聚体, 在IL23的信号转导中发挥主要作用。另外发现至少有6种IL23R亚型（IL23R16）, 由差异剪接所形成［4］。 1.3 IL27及其受体 IL27由EB病毒诱导的基因3(EB virusinduced gene3)编码的EBI3和p28两个亚单位组成。EBI3最初在EBV转化的B细胞中发现, 主要表达在髓样细胞谱系中, 结构上与IL12p40和IL6Rα亚单位同源; p28与IL12p35和IL6有一定的同源性, 且p28有14个带负电荷的氨基酸残基, 这在其他细胞因子中未曾发现。IL27受体为IL27R/gp130异源二聚体, 其中gp130亚单位与IL6家族成员受体亚单位gp130共有