噻唑烷二酮类药物对心脏保护作用的研究进展.doc

　　噻唑烷二酮类药物对心脏保护作用的研究进展 1 概 述 1.1 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs） PPARs属于核受体超家族转录因子。根据结构和功能，PPARs有三种亚型：PPAR-α，β/δ，γ。与其他核受体家族成员一样，PPARs包括一个配体结合区域和一个DNA结合区域，前者与相应配体直接特异性结合，后者介导结合启动子区域的特异性PPAR反应元件。在基础状态下，该受体与视黄醇类X受体（retinoid X receptor）形成异源二聚体，结合到靶基因启动子区域的PPAR反应元件。当有相应配体结合到PPARs后，二聚体改变其构象，释放辅阻遏物，募集共活化物，触发靶基因的转录。PPARs不仅能诱导基因转录，也能抑制基因转录。基因转录的抑制通过与其它转录因子，如NF-ΚB、STAT、AP-1、NFAT相结合而实现的。在三种亚型中，PPARγ最受关注。PPARγ首先在脂肪组织中被发现，并在脂肪组织中高表达。后来，发现PPARγ也在骨骼肌、肝脏、心脏、小肠中表达［1，2］。 1.2 TZDs TZDs为PPARγ的高亲和人工合成配体，目前主要用于 治疗 2-型糖尿病。该类药物的第一个代表药物环格列酮于1982年被发现，后来，又发现了其它衍生物，包括吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮，这类衍生物都有一个共同的2，4二酮噻唑烷结构，它们的药理作用取决于此结构［3］。TZDs的主要作用机制就是通过激活靶组织中的PPARγ，调控与胰岛素信号通路、糖代谢、脂肪代谢有关的靶基因的转录而实现的。 2 TZDs对心脏的保护作用 2.1 抑制心脏炎症及免疫反应 Yue 等人，在大鼠在体缺血再灌注模型中发现，中性粒细胞、单核／巨噬细胞介导CD11b／CD18上调，L-选择素下调。细胞间黏附分子-1（ICAM-1）作为CD11b／CD18的配体，在该模型中也有上调。而应用罗格列酮后，明显减小了心肌梗死面积并且改善了心脏收缩功能。认为该作用是通过对CD11b／CD18、L-选择素、ICAM-1表达的调节，减弱粒细胞在冠状动脉的粘附，减少炎细胞经内皮细胞迁移，抑制炎细胞渗入心肌［4］。 Shiomi 等人在大鼠广泛心肌梗死致心力衰竭模型中发现，吡格列酮治疗组与对照组相比，明显改善左室收缩功能，减少非梗死部分的心肌细胞肥厚，间质纤维化，认为这些有益作用与其减弱肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）基因表达有关［5］。HaseqaRNA表达明显增高，然而应用TZDs类药物曲格列酮和吡格列酮分别治疗后，ET-1mRNA表达水平明显下降。同时，吡格列酮治疗组出现脑钠肽（BNF）基因表达下降，BNF是心肌肥厚的标志性分子。该研究表明TZDs可能通过抑制AP-1诱导的ET-1基因上调而起作用的［9］。在我们实验室，周庆峰等人也研究证实了吡格列酮对高糖高胰岛素诱导的肥大的乳鼠心肌细胞有保护作用，他们认为其机制为，高糖高胰岛素可导致细胞内Ca2+浓度升高，进而通过钙调神经磷酸酶（CaN）,使转录活化T细胞的核因子（NF-AT）去磷酸化，并且NF-AT3移位到核心与GATA4相互作用促进心肌肥厚发展。而TZDs能通过竞争必要辅因子来干扰AP-1、STAT、 NF-AT3信号途径来抑制心肌肥厚。此外，升高的Ca2+还可通过CaN-MAPK信号途径调控细胞生长，而吡格列酮可通过PPARγ途径抑制其电压依赖性钙电流，阻断MAPK信号途径刺激的细胞肥大［10］。可见，TZDs类药物可通过PPARγ途径干扰心肌肥厚的多种信号，这对临床上心肌肥厚患者的治疗又开辟了一条新途径。 2.3 降低血压 高血压是心血管疾病的一个公认的危险因素。许多研究表明，高血压与胰岛素抵抗状态有着密切的联系，而TZDs类药物可改善胰岛素抵抗状态。Lee利用果糖喂养的大鼠诱导了胰岛素抵抗性高血压模型，利用TZDs治疗后，胰岛素抵抗状态改善，并且升高的血压呈剂量依赖性降低［11］。此后，Zhang等人比较了吡格列酮对食盐敏感性Dahl大鼠（一种胰岛素敏感性抵抗性高血压模型）与另一种胰岛素敏感性正常的高血压大鼠模型的作用，结果表明吡格列酮对以上两种模型都有降压作用。然而，仅Dahl大鼠模型的胰岛素敏感性增加。该研究结果说明，TZDs类药物的降压作用不总是与增加胰岛素敏感性有关，可能还有其它机制［12］。的确，这种矛盾不久得到证实。Buchanan等人进一步证明吡格列酮可在一定程度降低果糖喂养的大鼠的血压，但这种作用不能被胰岛素敏感性改变解释。在体外，吡格列酮明显阻断了主动脉环对去甲肾上腺素、精氨酸加压素、氯化钾的收缩反应，但当组织外Ca2+缺乏时，吡格列酮对这种收缩反应无影响。该现象说明，吡格列酮对血管有直接作用，这种作用可