HPV与宫颈癌MicrosoftWord文档.docVIP

宫颈癌的罪魁祸首--人乳头瘤病毒HPV 作者:佚名 来源:本站原创 更新时间:2008年06月21日 研究发现几乎所有的宫颈癌组织中均能检测到某些特殊类型的人乳头瘤病毒(humanpapillomavir—us，HPV)，提示HPV感染在宫颈癌发生中起极其重要的作用?。目前HPV感染趋向于年轻化，感染率也在逐年升高。在美国，HPV的累积感染率高达82％。因此HPV感染13益受到国内外学者的重视。 1HPV的致癌机制 1．1E6和E7蛋白、 目前公认病毒DNA整合到宿主细胞基因组中可能是细胞发生恶变的重要步骤，而E6和E7是两个具有重要转化特性的癌基因L3j。Shai等发现，E7为显性癌基因，与E7相比E6具有较弱但可以检测到的致癌潜能，而且E6和E7双转基因小鼠所形成的肿瘤远大于E7转基因小鼠。高危型HPVE6蛋白与野生型P53蛋白具有高度亲和性，二者极易结合使P53蛋白快速降解，从而失去对细胞生长周期的正常调控而引起细胞无限增殖并向恶性转化。HPVE7蛋白通过视网膜母细胞瘤基因(Rb)结合位点，优先与非磷酸化的视网膜母细胞瘤蛋白结合，这种高亲和性使视网膜母细胞瘤蛋白一转录因子复合物解离，转录因子被游离，从而发挥其作用。Johung等对Hela癌细胞株的研究也发现，当HPV18E7蛋白被牛乳头瘤病毒E2蛋白抑制后，Hela细胞迅速老化，这种老化需要的途径是内源性Rb途径而非P53途径。E6和E7的致癌特性以及它们对P53和Rb途径的影响，为进一步研究在伴有HPV感染的宫颈癌变过程中HPV的角色，提供了广泛的基础。 1．2端粒酶 端粒酶的作用是在染色体末端合成新的端粒DNA，许多永生细胞和肿瘤细胞能表达端粒酶活性并且保持端粒的长度。超过90％的永生化细胞或癌细胞可检测到端粒酶的活性，但在正常的体细胞中检测不到端粒酶活性。提示端粒酶的活性在细胞永生化和恶变过程中起重要作用。目前认为端粒酶活性增高的关键是HPVE6蛋白上调内源性人端粒酶反转录酶(humantelomerasereversetranscriptas，hTERT)水平而激活端粒酶。Ferber等研究显示，HPVE6整合位点有4个在宿主细胞DNA的hTERT增强子内和其上游区，第5个整合位点在hTERT基因的内含子3内，但没有一个整合作用改变hTERT基因的编码序列，并且所有的整合位点都在hTERT增强子的附近，具有潜在激活hTERT表达的能力。 1．3血管内皮生长因子C 血管内皮生长因子C能调节肿瘤血管新生以及淋巴血管生成，促进肿瘤细胞生长并通过淋巴系统向全身扩散。研究表明血管内皮生长因子c在宫颈癌血管生成、癌细胞增生和侵袭转移中起重要作用，但具体机制尚不十分清楚。Fujimoto等报道血管内皮生长因子c可能有助于宫颈癌的侵袭性淋巴结转移，原发肿瘤转移淋巴结血管内皮生长因子C的浓度增加提示预后不佳。 1．4存活素 存活素属于凋亡抑制蛋白的新成员，是迄今发现作用最强的凋亡抑制因子，该基因的产物不仅抑制调亡而且控制细胞分裂；而E6、E7癌基因也是通过阻碍细胞周期诱导宿主细胞永生化。对不同的癌细胞株和不同的E6突变体所进行的实验研究表明，E6癌基因对存活素因子的作用主要依赖于p53，p53可下调存活素蛋白的表达。 1．5信号转导和转录激活子3 信号转导和转录激活子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，Stat3)是原癌基因的一种，它的激活与肿瘤生成有关，因此被视为肿瘤治疗的靶点之一。激活型Stat3可以间接导致培养细胞的恶性转化以及裸鼠的肿瘤形成，Chen等对多种子宫内膜癌及官颈癌组织及细胞株的激活型Stat3进行研究，在组织样本和细胞株中均检测到高水平的激活型Stat3，而且它与所检测组织中下游区抗调亡基因Bc1．xL、survivin和Mcl一1增加表达有关，试验结果表明在子宫内膜癌及宫颈癌中Stat3是有活性的，对Stat3相关信号途径进行抑制可能成为这两种疾病的一个靶向治疗方法。 2HPV感染流行病学 2．1HPV基因分型目前已有百余种HPV型别被鉴定，约40型与生殖系统感染有关，根据它们诱导恶性转化的潜在可能性，分为：①低危型(6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81、CP6108)，主要引起生殖器疣；②可能高危型(26、53、66)；⑧高危型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82)，主要引起宫颈癌及宫颈上皮内瘤(cervicalintraepithelialneoplasia，CIN)19]。Mufioz等统计9个国家11项研究中组织学诊断为宫颈鳞状细胞癌的患者1918例，并收集1928名健康女性作为对照组，发现试验组HPV感染率为90