放射性同位素在药物的吸收分布代谢与排泄研究.pdf

放射性同位素在药物的吸收、分布、代谢与排泄研究中的应用 I. 基本原理和检测手段 1 2 2 2 1,2 顾哲明 ,方忻平 ,冯浩 ,薛丽 , 吴晋 1XenoBiotic Laboratories, Inc., Plainsboro, NJ 08536, U.S.A. (XBL) 2南京美新诺医药科技有限公司，南京，江苏 210038, 中国(XBL-China) 摘要 在新药研发过程中，放射性同位素标记技术是非常有用的工具。低能量的放射性同位素 (如氢-3和碳-14) 标记化合物在新药安全性评价中特别重要，尤其是应用在药物临床前动物实验(如 大鼠、小鼠、狗和猴)和临床受试者体内的吸收、分布、代谢和排泄研究，以及在不同动物或动物 与人之间的结果比较研究。通常测定血浆、尿液、粪便和/或胆汁中的放射性代谢谱就能够准确的 获得药物的代谢谱，包括不同代谢产物的比较。恰当地处理低能量放射性同位素标记化合物，包 括检测、分析、个人防护及废物处理，对于整个研究的成败至关重要。本篇综述包含两个专题， 第一专题将讨论放射性同位素标记化合物应用于新药研发的基本原理，以及氢-3和碳-14标记药物 的标准检测方法。 关键词： 吸收；分布；排泄；代谢；放射性同位素 1. 简介 在过去的几十年中，放射性同位素在研究新化合物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特 性中发挥着至关重要的作用。由于放射性同位素具有较低的天然丰度值，因此使用放射性同位素 具有高特异性和易检测性的特点。此独特的技术也使得检测更容易、方法可靠并且灵敏度高。放 射性同位素已经逐步被证实是新药吸收、分布、代谢与排泄研究中必不可少的工具，在美国、欧 洲和日本的医药产业和研发机构中被广泛采用。大多数用于申请美国食品药品安全监督管理局 (FDA) 有关新药注册 （NDA ）中药物安全性评价研究时，都采用放射性同位素标记化合物给药后 在动物及人体内的药代动力学数据。有关放射性同位素的基本知识和应用信息可以在很多期刊文 献中查到。本综述包含两个专题，将分别讨论和介绍放射性同位素的基本原理及其在药物代谢研 究中的应用。 第一专题：正如标题所述主要围绕基本原理及其检测手段进行介绍。 2. 放射性同位素的基本知识 2.1 稳定及不稳定性同位素 一个原子是由带正电的“质子”、不带电的“中子”及带负电的“电子”组成 (除了氢原 子，其不包含中子以外) 。原子是根据原子核中的质子和中子数分类，质子数决定元素种类, 中子 数决定元素的同位素。同位素是指一类具有相同的质子数，但是包含不同的中子数的相同的化学 [1] 12 元素。因此，同位素之间的区别在于不同的质量数，而不是原子序数 。 例如：碳-12( C) ，碳- 13(13C) 和碳-14(14C)是三种碳元素的同位素，质量数分别为12、13 和14 ，而碳元素的原子序数为 6，因此这三种碳元素的中子数分别为12−6 = 6, 13−6 = 7, 和14–6 = 8 。稳定性同位素是一种不衰变 的化学同位素，因此不具有放射性。不稳定性同位素其原子具有不稳定原子核，并且原子核通过 热能、光子或者放射性衰变等形式进行能量衰退。如果不稳定性同位素是以放射性衰变的形式进 行能量衰退，化学家和物理学家通常将此同位素称为放射性同位素。 2.2 放射性衰变及单位 不稳定性同位素会进行放射性衰变，通过发出电离粒子和辐射释放能量，从而最终形成一 种不同类型的原子。例如：一个碳-14原子通过释放辐射能量后转化成了一个氮-14原子。放射性 活度的国际单位 (SI) 是贝克 (Bq) 。一个贝克定义为一秒钟有一个原子发生放射性衰变量。如同所 3 有的国际单位，贝克前面也能够添加前缀，其通常使用的复合单位包含：千贝克(kBq ，10 Bq), 兆贝克 （MBq, 106 Bq ）, 和