MAPK 信号通路与非酒精性脂肪肝关系的研究进展.pdfVIP

广东医学 2015年 3月 第36卷第 5期 GuangdongMedicalJournalMar．2015，Vo1．36，No．5 MAPK信号通路与非酒精性脂肪肝关系的研究进展术 彭孟云，朱晓宁，汪静 泸州医学院附属中医医院肝胆病科 (四川泸州646000) 丝裂原活化蛋 白激酶 (mitogen—activatedproteinkinase， 导方式不尽相同，但最终都通过其经典的信号转导方式—— MAPK)信号通路是哺乳动物体 内广泛存在的信号通路，主要 三级酶联级促反应 即MAPKKK—MAPKK—MAPK实现其调 调节细胞 的增殖、分化、迁移、凋亡、坏死等多种生理病理过 控作用。 目前在NAFLD的研究中，已发现多种细胞外刺激 程，包括ERK1／2、P38MAPK、JNK与ERK54条信号通路，有研 可分别磷酸化激活 MAPK信号转导通道 的不 同亚型，如 究发现MAPK信号通路参与了非酒精性脂肪肝 (non—alco— ERK1／2、p38MAPK、JNK信号转导通道 ，引起相关脂质调节 holicfattyliverdisease，NAFLD)的发生发展过程，本文就近年 蛋白表达异常，最终导致 IR发生，血清中FFA含量增加、肝 来 MAPK信号通路与NAFLD形成关系的研究作一综述。 细胞甘油转导异常等，从而导致 NAFLD的发生发展。而 1 NAFLD概述 ERK5信号转导通道在 NAFLD 中的作用机制 尚未明确 。 随着人们饮食结构的改变及生活水平的提高。NAFLD 3 MAPK信号通路与 NAFLD 在全世界的患病率不断升高，西方发达国家NAFLD的患病 3．1 ERK1／2信号通路 ERK1／2是最早发现的MAPK家 率已达 20％～30％…。我 国NAFLD的发病率也迅速上升， 族成员，主要参与细胞的增殖、分化、凋亡等过程，包括ERK1 特别是经济发达地区，仅上海、广东两地调查研究就发现其 和ERK2两种亚型，其分子量分别为44000和42000kD，其 脂肪肝患病率分别为 17％和 15％，其 中约90％为NAFLD患 主要的信号转导通路 Ras—Raf—Mek—Erk信号通路 ，遵循 者，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病 -4j。过去 MAPK三级酶促级联反应磷酸化激活。在 IR、氧化应激等条 认为 NAFID不需要特殊 的干预、治疗，而现代研究发现 件 下，生物体 内多种 细胞 生长 因子 如肝 细胞 生长 因子 NAFLD若不及时诊疗，可 由单纯性脂肪肝逐渐向脂肪性肝 (HGF)、表皮 细胞生 长因子 (EGF)、神经 细胞生 长 因子 炎、肝纤维化 ，甚至肝硬化进展 ，已成为隐源性肝硬化 的常见 (NGF)等水平普遍增高，激活蛋白激酶c或Ras，诱导MAP— 病因之一，此外，NAFLD还与一些代谢性疾病如肥胖、血脂 KKK(Raf)的磷酸化，继而磷酸化 MAPKK(MEK1和MEK2)， 异常、裘岛素抵抗 (insulinresistance，lR)等密切相关 j。目 最终导致MAPK的磷酸化激活，即ERK1／2。激活的ERK1／2 前 NAFLD的发病机制 尚未完全清楚，医学界普遍认可 “二次 信号可停留在细胞质中促进相关靶蛋 白的磷酸化或调节其 打击学说”：机体通过 “第一次打击”的中心环节——IR，导 他蛋 白激酶的活性 ，也可进入细胞核 内磷酸化相应的转录因 致大量游离脂肪酸 (freefattyacid，FFA)在肝细胞 内蓄积从 子等而诱导细胞的增殖、分化。研究显示ERK1／2可通过调 而导致肝脂肪变性 ，进而产生大量过氧化物 ，氧化应激代谢 节固醇调控元件结合蛋 白一l(SREBP—lc)转录因子的核 产物、细胞因子及炎性黏附因子等 ，改变线粒体膜通透性