NLRP3与心血管疾病关联的研究进展.pdfVIP

东 大 报 医学版 南 学学 JSoutheastUniv MedScEddi、 2～。l。4，，Feb。；33‘‘、(1)，：1‘。3。—1。7 ·1O3 · SoutheastUniv (MedSciE · 综 述 · NLRP3与心血管疾病关联的研究进展 郭志浩，王莉娜，马根山 (东南大学附属中大医院心血管内科 ，江苏 南京 210009) [摘要]炎症小体是属于模式识别受体家族的多聚体蛋白，主要包括 NLRPs、NLRC、NAIP和AIM2。其中， NLRP3参与冠状动脉粥样硬化、心肌梗死、缺A／再灌注损伤以及心肌梗死后心脏重构等心血管疾病的病理 生理过程，影响临床结局。有效调控 NLRP3有助于预防、治疗心血管疾病。本文对NLRP3与心血管疾病关 联的研究进展作一综述，并讨论心血管疾病潜在的抗炎症治疗策略。 [关键词]NLRP3；心血管疾病；治疗策略；文献综述 [中图分类号]R541．4 [文献标识码]A [文章编号]1671。6264(2014)01’0103。05 doi：10．3969／j．issn．1671—6246．2014．01．027 近来 ，细胞分子生物学研究发现了炎症小体的结 TXNIP)，TXNIP激活NLRP3_3；(3)ATP依赖的K 外 构及生理作用。炎症小体由核苷酸结合寡聚化结构域 流：ATP活化嘌呤P2x7受体，活化的P2X7受体激活 蛋 白(nucleotide。bindingoligomerizationdomain，NOD)、 NLRP3。此过程中，K 浓度降低对激活 NLRP3是必 NOD羧基端的亮氨酸富集 (1eucine—richrepeats，LRRs) 要的 ]。K 似乎是所有激活方式的共同通路：K 外 结构域以及 NOD氨基端效应器三部分组成。效应器 流可能促进 NLRP3组分的变构以及组装。NLRP3被 分为热蛋白结构域 (pryindomain，PYD)、胱冬肽酶募 激活后通过PYD募集 ASC，进而激活半胱天冬酶一1， 集结构域 (caspaserecruitmentdomain，CARD)以及BIR 随后半胱天冬酶一1促进释放 白介素 1p(interleukin一 (baculovirusinhibitorofanapoptosisproteinrepeat)结 1，IL一1)和白介素18(interleukin。18，IL。18)而进一 构域。根据氨基端效应器的不 同，炎症小体分为 步发挥促炎症作用 J。 NLRPs(含 PYD)、NLRC(含 CARD)以及NAIP(含BIR NLRP3参与人体对病原的急性反应，反应不足或 结构域)。NLRP3属于NLRPs，为 目前研究最多的炎 过度均会造成不必要的损害。因此，维持人体内环境 症小体。NOD具有 ATP依赖的寡聚化特性，为半胱天 的稳态需要高度协调的NLRP3反应。NLRP3的激活、 冬酶一1(caspase-1)的募集和活化提供平台。LRRs结 表达水平、组分的异常以及编码组分的基因突变都可 构域识别致病原后发生变构，激活NOD，并暴露PYD。 以影响NLRP3介导的炎症反应，影 响疾病的发生 PYD通过募集 ASC激活半胱天冬酶-1J。 发展。 NLRP3可被多种配体(如DAMPs、PAMPs以及外 1 NLRV3在心血管疾病中的作用 源性分子，十二烷基硫酸钠、铝、硅等)激活LlJ。目前 有3种较有说服力的NLRP3激活模型。(1)溶酶体 1．1 NLRF3在冠状动脉粥样硬化 (冠脉硬化)中的 的溶解：巨噬细胞中的溶酶体失稳，释放蛋白酶，激活 作用 NLRP3_2；(2)活性氧 (reactiveoxygenspecies，ROS) NLRP3在冠脉硬化的早期即发挥作用。低密度 形成：ROS诱导硫氧还蛋 白(thioredoxin，TXN)解离出 脂蛋 白促胆固醇结晶沉积于血管壁。巨噬细胞将其吞 硫氧还蛋白作用蛋 白(