PI3K-AKT信号转导通路与炎症性肠病关系的研究进展.pdfVIP

广东医学 2014年 1月 第 35卷第2期 GuangdongMedicalJournalJan．2014，Vo1．35，No．2 · 297 · PI3K—AKT信号转导通路与炎症性肠病关系的 研究进展冰 成慧娟，吕小平 广西医科大学第一附属医院西院消化内科(南宁530021) 炎症性肠病 (inflammatoryboweldisease，IBD)是一种病 对免疫细胞行使功能也发挥着重要作用 ”J。 因未明的肠道非特异性慢性炎症，包括溃疡性结肠炎(ulcer— 1．2 AKT的组成和分类 AKT(v—aktroutinethymomaviral ativecolitis)和克罗恩病 (CrohnSdisease)，其病 因及发病机 oncogenehomolog)因激酶活性区的氨基酸序列与蛋 白激酶A 制仍未完全阐明，肠壁黏膜免疫调节异常、肠壁黏膜屏障缺 和蛋 白激酶C高度类似 ，故又被称为蛋 白激酶B(proteinki— 损、持续肠道感染、遗传和环境等因素共 同参与 IBD的发生 rinseB，PKB)，它是原癌基因C—akt编码的一种57kD的丝 和发展 。J。其中，肠道黏膜免疫系统异常所导致的炎症反 氨酸／苏氨酸蛋 白激酶，是 PI3K直接 的靶蛋 白。 目前发现 应在 IBD发生、发展及转归过程中发挥重要作用 。慢性炎 AKT家族的成员有AKT1／PKBa、AKT2／PKB~、AKT3／PKBT。 症反应中细胞信号转导通路和免疫调节异常一直都是研 究 AKT3个亚型的表达具有差异性：AKT1和 AKT2在人体各 的热点。新近的研究发现细胞 内重要信号转导通路磷脂酰 组织中广泛表达，而 AKT3则是组织特异性表达。另外 肌醇3激酶 (phosphatidylin0sitol3kinase，PI3K)一丝氨酸苏 AKT1、AKT2、AKT3分别受不 同的基 因编码调节 ，它们 的结 氨酸蛋白激酶(AKT)不仅在促进细胞增殖、抑制凋亡的过程 构都是 由3部分组成 ：位于氨基端 的PH结构域、中间酶活 中发挥重要作用 J，而且参与了炎症反应过程，在肠道炎 性区和羧基端的调节区。其 中羧基端的调节区含有AKT完 症反应 中发挥着重要作用。近年来 IBD中PI3K—AKT信号 全活化所必需的磷酸化位点 Ser473_l，Thr308单一位点磷 转导通路的研 究不断深入，现就 PI3K—AKT信号转导通路 酸化只能部分激活 AKT，只有 seI473位点也磷酸化才能全 以及与 IBD关系的研究新进展作一综述 。 部激活AKT，即Thr3O8和 ser473位点都被激活AKT才能充 1 PI3K—AKT信号转导通路的组成 分发挥激酶的功能。活化的AKT即磷酸化AKT对细胞的存 活、生长及增殖发挥着重要的调控作用。 1．1 PI3K的组成和分类 PI3K是一种与细胞 内信号转导 有关的脂类第二信使，它在炎症、肿瘤、代谢等疾病的发病机 2 PI3K—AKT信号转导通路的调控 制中发挥着重要作用 。因PI3K结构和底物的特异性不 2．1 PI3K—AKT信号转导通路的活化 PI3K—AKT信号 同，可将其分为 3类，分别为 I、Ⅱ、Ⅲ型 。其中能被细胞 转导通路的激活是一个多步骤 多环节的复杂过程，它的激活 表面受体所激活的 I型PI3K研究最为广泛，它是 由一个相 主要是通过两种方式 ：一种是直接激活方式 ．通过 Ras和 对分子质量为 110000的催化亚基 P11O和一个相对分子质 P110直接结合激活PI3K；而另一种则是与连接蛋 白或具有 量为85000的调节亚基 1785组成的异源二聚体。哺乳动物 磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体相互作用，引起二聚体构 细胞 中 I型 PI3K根据 Pl10所结合 的亚基 的不 同又可分为 象改变而导致 PI3K的激活 。在各种刺激因素下跨膜受 两型：IA型和 IB型，IA型从酪氨酸激酶连接受体传递 体将信息传递到酪氨酸蛋 白激酶 (proteintyrosin